Prevention of Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Tiotropium, a Once-Daily Inhaled Anticholinergic Bronchodilator. A Randomized Trial.
Dennis E. Niewoehner, MD; Kathryn Rice, MD; Claudia Cote, MD; Daniel Paulson, MD; J. Allen D. Cooper, Jr., MD; Larry Korducki, MS; Cara Cassino, MD; and Steven Kesten, MD.
Ann Intern Med 2005; Volume 143 Issue 5 | Pages 317-326.
Background: Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) frequently develop exacerbations, leading to major clinical and health resource use ramifications.
Objective: To prospectively evaluate the effectiveness of a long-acting inhaled anticholinergic bronchodilator, tiotropium, in reducing COPD exacerbations and exacerbation-related health care utilization.
Design: Randomized, double-blind study.
Setting: 26 Veterans Affairs medical centers.
Patients: 1829 patients with moderate to severe COPD (mean baseline FEV1, 36% predicted).
Intervention: Once-daily tiotropium (18 µg) or placebo for 6 months. Patients otherwise received usual care, except for other anticholinergic bronchodilators.
Measurements: The coprimary end points were the percentage of patients with a COPD exacerbation and the percentage of patients with a COPD-related hospitalization.
Results: Tiotropium significantly reduced the percentage of patients experiencing 1 or more exacerbations compared with placebo (27.9% vs. 32.3%, respectively; difference, –5.7 percentage points [95% CI, –10.4 to –1.0 percentage points]; P = 0.037). Fewer tiotropium patients were hospitalized because of COPD exacerbation (7.0% vs. 9.5%, respectively; difference, –3.0 percentage points [CI, –5.9 to –0.1 percentage points]; P = 0.056), although this difference was of borderline statistical significance. Analysis of secondary outcomes indicates that tiotropium may lengthen the time to first COPD exacerbation (P = 0.028) and reduce health care utilization for exacerbations, including the frequency of hospitalizations (P = 0.047), unscheduled clinic visits (P = 0.019), and days of antibiotic treatment (P = 0.015). Tiotropium did not statistically significantly reduce all-cause hospitalization rates.
Limitations: Trial participants were enrolled from 1 health care system, and 99% were men. The follow-up period extended for only 6 months.
Conclusions: Tiotropium reduces COPD exacerbations and may reduce related health care utilization in patients with moderate to severe COPD.
COMENTARIO:
En la eterna lucha para lograr mejorar la historia natural de la EPOC y, por lo tanto, conseguir reducir su mortalidad, dos han sido los principales frentes:
- Reducir la pérdida anual de FEV1, exageradamente aumentada en estos pacientes. En este punto han fracasado diferentes aproximaciones terapéuticas: corticoides inhalados (estudio EUROSCOP, estudio de la ciudad de Copenhague, estudio ISOLDE) y también la N-acetil-cisteína (estudio BRONCUS). Está pendiente de publicación el estudio UPLIFT, que determinará si el tiotropio es útil en lograr detener la pérdida de función pulmonar.
- Reducir el número de exacerbaciones. En este punto, parece que los resultados, sin ser espectaculares, son mejores. Los corticoides inhalados, solos (estudio ISOLDE) o en asociación con beta-agonistas de acción larga (estudio TRISTAN con fluticasona-salmeterol o el estudio publicado por Szafranski con budesonida-formoterol), parecen reducir el número de exacerbaciones, sobre todo en pacientes graves y con frecuentes agudizaciones.
En la reducción de la mortalidad, pocas medidas se han mostrado eficaces: abandono del tabaco (así lo demuestra el ambicioso Lung Health Study, cuyos datos definitivos han sido publicados por Anthonisen en el Ann Intern Med, y fueron comentados en esta misma sección), oxigenoterapia en situación de insuficiencia respiratoria (así lo demuestran los estudios de los años 80 NOTT y MRC) y, posiblemente, los esteroides inhalados (al menos, así lo sugiere la gran revisión que se publicará en Thorax en este mismo mes, resultados que debería ratificar el estudio TORCH, pendiente de finalización, y centrado en la asociación fluticasona-salmeterol).
El estudio actual, realizado con tiotropio frente a placebo, se centra en la reducción de agudizaciones, lo que puede resultar en una mejor supervivencia y en una mejoría en la calidad de vida de los enfermos de EPOC. Para ello se reclutaron más de 1800 pacientes con EPOC moderado-severo (FEV1 medio 36%) y fueron seguidos durante 6 meses. El estudio demostró una muy discreta (en el límite de la significación estadística) reducción del número de agudizaciones (32% en el grupo tratado con tiotropio y 28% en el tratado con placebo). También se observó un descenso en el número de exacerbaciones que precisaban ingreso (7.7% frente a 9.5%). Estos resultados –muy modestos, insisto- son congruentes con los apreciados en estudios precedentes llevados a cabo con el mismo fármaco, aunque sus resultados son menos espectaculares. Casaburi y cols (Eur Respir J. 2002 Feb;19(2):217-24) encontraron una reducción del 30% en el nº de exacerbaciones, en un estudio de un año de seguimiento. Vincken y cols (Eur Respir J. 2002 Feb;19(2):209-16) observaron un descenso del 24% en el índice de exacerbaciones.
El mecanismo por el cual un broncodilatador puede reducir el nº de exacerbaciones no está nada claro. Se invoca la capacidad del tiotropio para mejorar el aclaramiento mucociliar o disminuir la hiperinsuflación, pero todo ello no son más que hipótesis.
En definitiva, este estudio demuestra un pequeño efecto del tiotropio en la reducción de agudizaciones en pacientes con EPOC moderada-severa y durante un periodo de 6 meses.