Ciclesonide, a Novel Inhaled Steroid, Does Not Affect Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Function in Patients With Moderate-to-Severe Persistent Asthma.
Stanley Szefler, MD; Shashank Rohatagi, PhD, MBA; James Williams, MD; Mark Lloyd, BS; Sudeep Kundu, PhD and Donald Banerji, MD.
* From the National Jewish Medical & Research Center (Dr. Szefler), Denver, CO; and Aventis Pharmaceuticals, a member of the Sanofi-Aventis Group (Drs. Rohatagi, Kundu, and Banerji, and Mr. Lloyd), Bridgewater, NJ.
Correspondence to: Stanley J. Szefler, MD, National Jewish Medical & Research Center, 1400 Jackson St, Room J313, Denver, CO 80206; e-mail: [email protected]
Background: Inhaled corticosteroids (ICSs) reduce local airway inflammation, which is an underlying cause of asthma symptoms. However, potential systemic side effects associated with ICS use are a major concern for asthmatic patients.
Methods: Adult patients (n = 60; 18 years of age) with moderate-to-severe asthma were randomized to receive 4 weeks of treatment with ciclesonide (CIC), 320 µg bid (CIC 640), CIC, 640 µg bid (CIC 1280), fluticasone propionate (FP), 440 µg bid (FP 880), FP 880 µg bid (FP 1760), or placebo (PBO) [all doses expressed as ex-actuator; comparable to ex-valve doses of 800 and 1,600 µg/d for CIC and 1,000 and 2,000 µg/d for FP, respectively].
Results: After 29 days of treatment, CIC 640, CIC 1280, and FP 880 had no significant effect on the mean serum cortisol area under the curve for 0 to 24 h (AUC0-24h). FP 1760 produced a statistically significant suppression in mean serum cortisol AUC0-24h compared to PBO (p = 0.0009; 95% confidence interval [CI], = 117.5 to -32.1). Results obtained with cosyntropin stimulation revealed no statistically significant differences among the groups. The CIC 640 group demonstrated a significant increase compared to the PBO group in 24-h urinary cortisol levels from baseline at week 4 (p = 0.0224; 95% CI, 0.0023 to 0.0283), while the other treatment groups revealed no change in this parameter. The incidence of treatment-emergent adverse events was similar in all groups, and all adverse events were mild or moderate in severity.
Conclusion: Treatment with moderate and high doses of CIC does not result in hypothalamic-pituitary-adrenal-axis suppression as compared with PBO.
Key Words: asthma • ciclesonide • cortisol • fluticasone • hypothalamic-pituitary-adrenal axis.
COMENTARIO:
La ciclesonida es un corticoide inhalado de nueva generación que ya está comercializado en más de 20 países (en Europa ya se distribuye en Reino Unido y Alemania). Se inhala como un compuesto inactivo que, en un segundo paso, es hidrolizado a la forma activa. Ha sido diseñado para destacar por varias propiedades farmacocinéticas favorables: baja biodisponibilidad oral, rápida eliminación, gran afinidad por las proteínas séricas (lo que limitaría sus efectos sistémicos). Además, tiene una gran afinidad por el receptor esteroideo (12 veces la de la dexametasona). Datos obtenidos por experimentación in vivo demuestran que la ciclesonida tiene una gran potencia anti-inflamatoria debido a una activación local esterasa-mediada que permite altas concentraciones del compuesto en el lugar de la inflamación pulmonar y también por su alta liposolubilidad. Su perfil de seguridad parece confirmarse en estudios recientes (Lee et al: Chest 2005; 127: 851-60 y Chapman et al: Allergy 2005; 60: 330-7), que demuestran que este fármaco no produce alteración el la función del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (eje h-h-s). Además, el segundo de los artículos citados concluye que su administración en una sola dosis diaria es efectiva en el control de asmáticos leves y moderados.
En el estudio actual, Szefler et al comparan la acción sobre el eje h-h-s de la ciclesonida a dosis de 320 y 640 µg cada 12 horas con fluticasona a dosis de 440 y 880 µg cada 12 horas durante un período de 4 semanas. Como variable principal eligieron el área bajo la curva de las concentraciones medias de cortisol sérico durante 24 horas. Encontraron que sólo la dosis de fluticasona a 880 µg cada 12 h disminuía significativamente esta variable, lo que indicó una supresión del eje h-h-s.
En definitiva, este artículo sirve APRA demostrar, una vez más, que tenemos ante nosotros un prometedor fármaco, la ciclesonida, con potenciales ventajas en cuanto a seguridad sobre los ya comercializados, sobre todo cuando éstos se emplean a altas dosis. Sin embargo, le queda un largo camino en investigación para emparejarse con sus directos rivales (budesonida y fluticasona): deberá compararse con ellos en estudios clínicos que evalúen su eficacia. Además, no se puede administrar en combinación con un betaagonista de acción larga y tampoco se puede inhalar en polvo seco. Por lo tanto, su campo potencial de indicación (en estos momentos en los que todavía no se ha desarrollado completamente la investigación con la molécula) sería asma leve, fundamentalmente en niños en los que siempre se quiere minimizar la aparición de efectos secundarios.