Asbestos Exposure, Pleural Mesothelioma, and Serum Osteopontin Levels.
Harvey I. Pass, M.D., Dan Lott, B.S., Fulvio Lonardo, M.D., Michael Harbut, M.D. Zhandong Liu, Ph.D., Naimei Tang, Ph.D., Michele Carbone, M.D., Ph.D., Craig Webb, Ph.D., and Anil Wali, Ph.D.
N. Engl. J. Med 2005;353:1564-73.
Background: We investigated the presence of osteopontin in pleural mesothelioma and determined serum osteopontin levels in three populations: subjects without cancer who were exposed to asbestos, subjects without cancer who were not exposed to asbestos, and patients with pleural mesothelioma who were exposed to asbestos.
Methods: A group of 69 subjects with asbestos-related nonmalignant pulmonary disease were compared with 45 subjects without exposure to asbestos and 76 patients with surgically staged pleural mesothelioma. Tumor tissue was examined for osteopontin by immunohistochemical analysis, and serum osteopontin levels were measured by an enzymelinked immunosorbent assay.
Results: There were no significant differences in mean (±SE) serum osteopontin levels between age-matched subjects with exposure to asbestos and subjects without exposure to asbestos (30±3 ng per milliliter and 20±4 ng per milliliter, respectively; P=0.06). In the group with exposure to asbestos, elevated serum osteopontin levels were associated with pulmonary plaques and fibrosis (56±13 ng per milliliter) but not with normal radiographic findings (21±5 ng per milliliter), plaques alone (23±3 ng per milliliter), or fibrosis alone (32±7 ng per milliliter) (P=0.004). Serum osteopontin levels were significantly higher in the group with pleural mesothelioma than in the group with exposure to asbestos (133±10 ng per milliliter vs. 30±3 ng per milliliter, P<0.001). Immunohistochemical analysis revealed osteopontin staining of the tumor cells in 36 of 38 samples of pleural mesothelioma. An analysis of serum osteopontin levels comparing the receiver-operating-characteristic curve in the group exposed to asbestos with that of the group with mesothelioma had a sensitivity of 77.6 percent and a specificity of 85.5 percent at a cutoff value of 48.3 ng of osteopontin per milliliter. Subgroup analysis comparing patients with stage I mesothelioma with subjects with exposure to asbestos revealed a sensitivity of 84.6 percent and a specificity of 88.4 percent at a cutoff value of 62.4 ng of osteopontin per milliliter.
Conclusions: Serum osteopontin levels can be used to distinguish persons with exposure to asbestos who do not have cancer from those with exposure to asbestos who have pleural mesothelioma.
COMENTARIO:
El diagnóstico del mesotelioma plantea casi tantas dificultades como su tratamiento, siendo habitualmente de muy poco valor la biopsia pleural. La presencia de un derrame pleural persistente en un individuo expuesto al asbesto puede no representar más que un problema benigno sin mayores consecuencias o ser manifestación de una enfermedad probablemente mortal a corto plazo, por lo que es de capital importancia poder diferenciar de una forma sencilla si se trata de una u otra forma de enfermedad por asbesto. No hay que olvidar que la supervivencia media del mesotelioma tras el diagnóstico oscila entre 8-18 meses (Clin Lung Cancer 2004; 5:290-8). Disponer de un marcador en el suero o líquido pleural que permitiera diferenciar los pacientes con enfermedad benigna por asbesto con alto riesgo de desarrollar mesotelioma podría tener un claro impacto en el pronóstico. Aunque se han intentado encontrar sustancias que cumplieran este requisito (a. hialurónico, ferritina, antígeno polipeptídico tisular, citoqueratinas) ninguna parece cumplirlo de forma que sirva para uso clínico. El grupo de Detroit que presenta este trabajo ya había hecho algunos estudios previos con tecnología de microarrays encontrando un marcador que podría ser prometedor para valorar la supervivencia de pacientes con mesotelioma, la osteopontina. Se trata de una glucoproteína que está sobre-expresada en varios tumores (pulmón, ovario, mama, melanoma…) (Clin Cancer Respir 2004;10:849-59). La osteopontina tiene funciones de interacción células-matriz extracelular, se une a una molécula de adhesión, la integrina y está regulada por proteínas que actúan como señales en diversas vías de la carcinogénesis inducida por asbesto. Se ha demostrado clara correlación entre concentración de osteopontina y progresión, invasión y metástasis de mesotelioma. Existen evidencias experimentales in vivo de incremento de la síntesis de esta sustancia en células expuestas a asbesto y con mesotelioma (Carcinogenesis, 2000; 21:1023-9).
El presente trabajo incluyó 69 sujetos expuestos a asbesto y con radiografías que mostraban lesiones compatibles con asbestosis, 25 fumadores sanos, 20 exfumadores y 76 muestras de pacientes intervenidos por mesotelioma. De estos últimos, la muestra más antigua tenía 77 meses. La población con enfermedad benigna por asbesto y mesotelioma tenía características similares. Tal como se refleja en el resumen, no hubo diferencias significativas en la concentración sérica de osteopontina entre individuos expuestos a asbesto y sanos, aunque existió una tendencia a ser más elevada en los expuestos. Si fue claramente superior en aquellos que tenían mesotelioma (133 ng/ml vs 30 ng/ml). El estadio clínico del mesotelioma no influenció la concentración de osteopontina. Mediante curvas ROC se pudo establecer un punto de corte para diferenciar mesotelioma de enfermedad benigna en 48,3 ng/ml (sensiblidad 77%, especificidad 85%). Un valor de 9,5 ng/ml proporciona una sensibilidad del 100% para mesotelioma en estadio I, aunque con una especificidad de sólo 21,7%, lo que quizá podría utilizarse en individuos de alto riesgo como despistaje.
En resumen, este interesante trabajo demuestra el valor de la osteopontina en el diagnóstico de mesotelioma y, sobre todo, su papel como marcador para seguir a pacientes con alta exposición a asbesto con el fin de detectar mesotelioma en fases quizá tratables quirúrgicamente.