A Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis*
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Study objective: To evaluate the efficacy and safety of tobramycin solution for inhalation (TSI) in patients with severe bronchiectasis.
Design: Open-label clinical trial consisting of three treatment cycles (14 days of drug therapy, and 14 days off drug) and an additional 40-week follow-up by chart review.
Setting: Nine clinical sites throughout the United States.
Subjects: Forty-one adult patients ( 18 years old) with diffuse bronchiectasis affecting two or more lung segments and a history of Pseudomonas aeruginosa infection.
Interventions: TSI, 300 mg tobramycin per dose bid.
Measurements and results: During the 12-week treatment period, significant improvements (reduction of 1.5 U [p = 0.006]) occurred in mean pulmonary total symptom severity score, a composite score that assesses the severity of cough, shortness of breath, sputum production, fatigue, and wheezing. Significant improvements (reduction of 9.8 U [p < 0.001]) were also observed in St. George Respiratory Questionnaire scores, which measure health-related quality of life. Eradication or presumed eradication of P aeruginosa occurred in 6 of 27 evaluable subjects (22.2%). Tobramycin-resistant P aeruginosa developed in two subjects (minimal inhibitory concentration 16 µg/mL). Ten subjects withdrew from the study due to adverse events; in nine of these subjects, adverse events were considered probably or possibly related to treatment. The most common adverse events were cough, wheezing, and dyspnea.
Conclusions: TSI therapy resulted in significant improvements in respiratory symptoms and health-related quality of life in subjects with severe bronchiectasis, but some subjects did not tolerate TSI therapy. Bronchiectasis patients receiving this therapy should be monitored for signs of intolerance.
Key Words: bronchiectasis • chronic pulmonary disease • clinical trial • Pseudomonas aeruginosa • St. George Respiratory Questionnaire • tobramycin solution for inhalation • treatment.
COMENTARIO:
La hipótesis del círculo vicioso aplicada a las bronquiectasias, predice que la colonización del tracto respiratorio inferior por gérmenes puede perpetuar la inflamación bronquial. Ello dañaría la función mucociliar y, en consecuencia, la capacidad de aclarado de secreciones y bacterias. Para intentar frenar este mecanismo circular, se han intentado diferentes estrategias, que se podrían dividir en técnicas de rehabilitación (fisioterapia de drenaje de secreciones) y distintas pautas antibióticas para reducir la carga bacteriana. En este comentario me centraré en estas últimas. Cualquier tratamiento antibiótico administrado de forma crónica en pacientes con bronquiectasias debe demostrar: Seguridad (escasos efectos secundarios, incapacidad de inducir resistencias bacterianas) y Eficacia.
Las primeras pautas antibióticas profilácticas se basaron en la administración, más o menos prolongada, con más o menos días intermedios de descanso, de diferentes antibióticos orales. Dada la heterogeneidad de los estudios llevados a cabo, no es fácil extraer conclusiones acerca de su eficacia y seguridad. Una revisión llevada a cabo por Evans (Cochrane database 2003; (4): CD001392) concluyó que el tratamiento prolongado con antibióticos favorecía una mejoría clínica, sin mejoría de la función pulmonar, y una disminución de las exacerbaciones. El número de pacientes que abandonaban el tratamiento no era significativamente mayor que con placebo, y nada se dice acerca del potencial desarrollo de resistencias.
Recientemente, y apoyándose en los buenos resultados obtenidos en fibrosis quística (FQ), se ha probado con la antibioterapia administrada por vía inhalada. En efecto, en pacientes con FQ, se han publicado los resultados de dos estudios -randomizados y controlados con placebo- que utilizaron una solución de tobramicina preparada para nebulización (TSN) con la intención de disminuir la carga o erradicar la Pseudomona del tracto respiratorio inferior. Se reclutaron más de 500 pacientes que podían recibir placebo o TSN a dosis de 300 mg dos veces al día en ciclos on-off de 4 semanas. Se demostró que el grupo de tratamiento activo presentó una mejoría de la función pulmonar al cabo de 24 semanas, con menor densidad de Pseudomona en el esputo y menor riesgo de ingreso hospitalario. Muchos de estos pacientes fueron después seguidos durante 96 semanas con resultados similares. Se describieron pocos efectos secundarios (el más frecuente broncoespasmo durante la administración del antibiótico). Aunque in vitro se ha comprobado que la resistencia de la Pseudomona a la tobramicina aumenta después de su administración por nebulización, no se observó que ello fuese clínicamente relevante. La erradicación del germen, sin embargo, se lograba sólo en un bajo porcentaje de casos.
En pacientes con bronquiectasias no por FQ, la experiencia es mucho menor y sólo se cuenta con el trabajo de Barker y cols (Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 481-85) que incluyó a 74 enfermos, tratados durante un mes con TSN y seguidos 2 semanas sin medicación: se comprobó una mejoría sintomática durante el período de tratamiento y la Pseudomona fue erradicada en el 35% de los casos. Un trabajo previo de Orriols y cols (Respir Med 1999; 93: 476-80) había incluido sólo a 17 pacientes, aunque el seguimiento fue más prolongado (12 meses). Los resultados fueron similares.
En este estudio, Scheinberg et al, en 41 pacientes con bronquiectasias no FQ infectados por Pseudomona Aeruginosa, demuestran que la administración de TSN a dosis de 300 mg cada 12 horas en pautas on-off de 4 semanas, consigue una mejoría significativa en la calidad de vida y una erradicación bacteriana en el 22% de los casos. Se desarrolló una resistencia a la tobramicina en dos enfermos y el tratamiento hubo de ser suspendido en 9 por efectos adversos (fundamentalmente broncoespasmo). Estos resultados están en consonancia con los obtenidos anteriormente en pacientes con FQ y bronquiectasias de otra etiología. Sin embargo, suscitan algunas preguntas:
- Los períodos de descanso de tratamiento con TSN se han justificado con el argumento de que permiten la recolonización con cepas sensibles al tratamiento. Sin embargo, dado que la calidad de vida de los pacientes empeora al suspender la medicación (como demuestra el trabajo de Barker anteriormente citado), parece deseable ofrecer un tratamiento continuo, que podría hacerse con la misma TSN (habría que comprobar que el desarrollo de resistencias no constituye un grave problema clínico) o alternando ésta con otro fármaco (ej ceftazidima).
- Otro problema lo plantean aquellos pacientes con bronquiectasias no FQ, colonización por gérmenes diferentes a la Pseudomona (ej Haemophilus) y episodios infecciosos que precisan pautas antibióticas frecuentes. Quizás también en estos casos podría ser útil la antibioterapia nebulizada.
- Los datos que se han publicado hasta la fecha no permiten sentar la indicación de tratamiento nebulizado con TSN en pacientes con bronquiectasias de diferente causa que la FQ. Sin embargo, los trabajos referidos y la experiencia (en muchos casos positiva) que los neumólogos hemos adquirido con esta terapia, hacen prever que esta forma de terapia jugará un papel relevante en la prevención de complicaciones infecciosas de procesos muy variados.