COMISIÓN FARMACOTERAPÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
Presidente:
Dña. Berta Cuna Estévez
Vocales especialistas:
Dr. Juan Carlos Barros Tizón
Dra. Teresa Inaraja Bobo
Dr. Joaquín Lamela López
Dr. Luis Pérez de Llano
Dr. Luis Valdés Cuadrado
Dr. Héctor Verea Hernando
Secretaria:
Dra. Teresa Chucla Cuevas
Miembros de la Comisión farmacoterapéutica para el tratamiento de pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina, creada mediante Orden de 10 de octubre de 2003 por la Consellería de Sanidade y publicada en el DOGA el 29 de octubre de 2003.
INTRODUCCIÓN
El déficit de alfa-1-antitripsina (DAAT) es una enfermedad hereditaria autosómica con expresión codominante desde el punto de vista genotípico, pero recesiva desde el fenotípico.
La alfa-1-antitripsina (AAT) es una glucoproteína del grupo de las serinas secretada por los hepatocitos. La AAT es el inhibidor de proteasas de mayor prevalencia en el suero (120-250 mg/dl). Su principal papel biológico es inhibir la elastasa producida por los neutrófilos, enzima que degrada la elastina.
La expresión clínica del DAAT es muy variable y numerosos pacientes pueden permanecer asintomáticos toda la vida. La manifestación clínica más frecuente en la deficiencia severa de AAT es el deterioro de la función pulmonar y enfisema pulmonar de presentación precoz (principalmente en fumadores), estimándose que alrededor del 1 al 5% de los pacientes con EPOC pueden tener un déficit severo de AAT. Otras patologías que también pueden aparecer en el DAAT con menor frecuencia son enfermedad hepática, paniculitis y vasculitis necrosante.
El gen que codifica la AAT se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 14, en posición q 31-32.3. Una característica importante de este gen es su gran polimorfismo, conociéndose actualmente más de 90 variantes del mismo, denominadas genéricamente sistemas Pi (proteasa inhibidor). Cada tipo de Pi de AAT se clasifica por parejas de letras, que representan los dos alelos del gen.
Los haplotipos más comunes se encuadran en la familia M. La herencia de cualquier combinación de alelos M aporta valores séricos de AAT normales. Existen variantes haplotípicas que producen valores séricos e hísticos de AAT anormalmente bajos. Las variantes deficientes más frecuentes son la Z y la S.
En el laboratorio el tipo de Pi de AAT se clasifica por la movilidad electroforética de los 2 componentes de la molécula de AAT. El rango de concentraciones séricas de AAT varía según el fenotipo:
| Concentración | Pi MM | Pi MZ | Pi SS | Pi SZ | Pi ZZ | Pi null |
|---|---|---|---|---|---|---|
| mM/L | 20-48 | 17-33 | 15-33 | 8-16 | 2,5-7 | No detectable |
| mg/dL | 150-350 | 90-210 | 100-200 | 75-120 | 20-45 | |
| Movilidad | Media | Muy baja |
Los niveles séricos de AAT por debajo de 11 mM están relacionados con un mayor riesgo de enfisema pulmonar.
En función de los niveles y función de la AAT las variantes fenotípicas se clasifican en:
- Normal: Tipo M, presentan movilidad media y niveles > 20 mM. El fenotipo Pi MZ afecta al 2-3% de la población y los niveles de AAT son un 50-70% de lo normal. Pi MS (8% de la población) es más prevalente en el sur de Europa, y los niveles de AAT son alrededor del 80%.
- Deficiencia: niveles menores que 20 mM:
- Tipo S: los niveles de AAT en los homozigóticos (Pi SS) son alrededor del 60% de lo normal. No se conocen casos de enfisema pulmonar ligado al fenotipo SS. Aunque la mayoría de los heterocigotos S, especialmente los no fumadores, no desarrollan esta enfermedad se han descrito casos de enfisema pulmonar asociados al fenotipo SZ. En la Península Ibérica hasta un 15-20% de la población posee el alelo S.
- Tipo Z: La variante fenotípica “Z” es la asociada con mayor frecuencia al desarrollo de enfermedad pulmonar. El 95% de los casos de déficit severo corresponden al fenotipo Pi ZZ. El déficit ocurre porque el 85% de la AAT producida por los hepatocitos tiene bloqueada la secreción a la circulación sistémica, manifestándose como grandes inclusiones intracelulares en el citoplasma. De los alelos deficientes el Pi Z es el más frecuente (2-24% en Europa) y en su forma homozogótica, Pi ZZ, la concentración sérica de AAT se encuentra por debajo de 50 mg/dL (5-6 mM/L), es decir, por debajo del 15%.
El alelo Z es más frecuente en los países escandinavos (frecuencia génica de 0,023 en Suecia y Dinamarca) y menos en el sur de Europa (0,015 en España). En España, por la frecuencia de la alteración genética se estima que la prevalencia de homocigotos PiZZ es de 22/100.000.
- Null: no existe AAT circulante detectable en el plasma
- Disfuncional: tipo F, donde la asociación de la AAT con elastasa está muy reducida
Los déficit más graves de AAT corresponden a los tipos Pi ZZ y Pi null, por lo que estas variantes haplotípicas deficitarias se asocian con mayor frecuencia al desarrollo de enfisema pulmonar.
El déficit severo de AAT también puede producir enfermedad hepática (colestasis neonatal, cirrosis hepática en la infancia y en la edad adulta y hepatocarcinoma). La fisiopatología del daño hepático está relacionada con la acumulación en el citoplasma del hepatocito de polímeros de AAT-Z anormal, que al no ser correctamente plegados quedan retenidos dentro del hepatocito. El riesgo de padecer hepatopatía se limita casi exclusivamente a un 10-20% de PiZZ. En estos pacientes la presencia de daño hepático no guarda relación con el desarrollo de la enfermedad pulmonar.