Possible protection by inhaled budesonide against ischaemic cardiac events in mild COPD
C-G. Löfdahl1, D. S. Postma2, N. B. Pride3, J. Boe4 and A. Thorén5.
* Dept of Respiratory Medicine and Allergology, Lund University, and, 5 AstraZeneca R&D, Lund, Sweden. 2 Dept of Pulmonology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands. 3 Dept of Thoracic Medicine, National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK. 4 Dept of Respiratory Diseases, National Hospital Rikshospitalet, University of Oslo, Oslo, Norway.
Correspondence to: C-G. Löfdahl, Dept of Respiratory Medicine and Allergology, University Hospital, SE-22185 Lund, Sweden. Fax: 46 46146793. E-mail: [email protected]
Eur Respir J 2007; 29:1115-1119.
Keywords: Budesonide, chronic obstructive pulmonary disease, ischaemic cardiac events
Received: October 3, 2006
Accepted February 16, 2007
Epidemiological studies have indicated that chronic obstructive pulmonary disease (COPD) may be associated with an increased incidence of ischaemic cardiac events.
The current authors performed a post hoc analysis of the European Respiratory Society’s study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (EUROSCOP); a 3-yr, placebo-controlled study of an inhaled corticosteroid budesonide 800 µg·day–1 in smokers (mean age 52 yrs) with mild COPD. The current study evaluates whether long-term budesonide treatment attenuates the incidence of ischaemic cardiac events, including angina pectoris, myocardial infarction, coronary artery disorder and myocardial ischaemia.
Among the 1,175 patients evaluated for safety, 49 (4.2%) patients experienced 60 ischaemic cardiac events. Patients treated with budesonide had a significantly lower incidence of ischaemic cardiac events (18 out of 593; 3.0%) than those receiving placebo (31 out of 582; 5.3%).
The results of the present study support the hypothesis that treatment with inhaled budesonide reduces ischaemic cardiac events in patients with mild chronic obstructive pulmonary disease.
COMENTARIO:
Este estudio se centra en la controvertida hipótesis de que la EPOC puede, por sí misma, ser causa (o factor de riesgo, para el caso es lo mismo) de enfermedad cardiovascular. Eso sería estupendo porque, a los más de 300 factores de riesgo para cardiopatía isquémica que han surgido del afán investigador y del empleo de la regresión multivariante, podríamos añadir uno más. Este artículo va un poco más allá. Da por supuesto que la EPOC es un riesgo para sufrir enfermedades del corazón y nos deja entrever una luz al final del túnel: los maravillosos corticoides inhalados están aquí para evitarlo. No consiguen alterar la historia de la enfermedad, pero algo harán ¿no?
El diseño del estudio es post hoc (lo que quiere decir que utilizan un estudio diseñado para otro fin con una intención distinta a la originaria) y se basa en los resultados del estudio EUROSCOP, sobre el que no me voy a detener por ser bien conocido. Es necesario reseñar que los estudios post hoc se crean para sustentar hipótesis, no para demostrarlas. Que nadie, ni por asomo, saque como conclusión de este estudio demuestra que la inhalación de budesonida disminuye los eventos cardiovasculares en EPOC. Simplemente serviría (en el mejor de los casos) como base para un estudio prospectivo (o clínico aleatorizado o de cohortes).
Curiosamente, en el abstract sólo se expresan estos resultados: 31 pacientes sin budesonida sufrieron un evento de cardiopatía isquémica frente a los 18 que seguían el tratamiento: no se habla de reducción del riesgo relativo (RR) y menos aún de reducción del riesgo absoluto RA). Sin embargo, podemos calcularlo nosotros: la reducción del RA sería del 2.3% y la del RR del 7%. El número de pacientes necesarios a tratar para evitar un evento sí aparece en los resultados (un poco a desgana) y revela que es necesario tratar a 95 pacientes con EPOC durante 3 años para evitar un evento isquémico cardiaco (que no tiene que ser siquiera un infarto, puede ser una angina). Dado que los pacientes incluidos en el EUROSCOP eran fumadores activos ¿no sería mejor centrar los esfuerzos en que dejen de fumar que en tratarlos con budesonida para evitar que tengan cardiopatía isquémica? En fin, creo que no es necesario hacer más comentarios sobre este estudio, pero sí me gustaría criticar brevemente la teoría de que la EPOC es un factor de riesgo en sí mismo para enfermedades cardiovasculares. Esta teoría incumple uno de los más básicos principios de la causalidad, que es contemplar las variables de confusión.
Las variables o factores de confusión se pueden definir como cualquier variable “oculta” en un modelo estadístico o de investigación que influye en las variables estudiadas pero que, por ser desconocida o no reconocida, podría distorsionar los resultados. Dicho de otra forma, la variable confusora puede también provocar la enfermedad o el efecto que pretendemos estudiar y, además, está asociada con el factor de riesgo que está bajo investigación. A menos que sea posible ajustar el efecto confusor de esta variable, sus efectos no podrán ser distinguidos de los del factor de riesgo en estudio. Una variable confusora debe cumplir tres condiciones:
- Ser predictora del evento; es decir, que pueda ser causa de la enfermedad o del efecto que se busca estudiar.
- Estar relacionada con la variable predictora que queremos analizar; es decir, debe mantener una asociación o correlación con la variable independiente principal.
- No estar implicada en la secuencia de acontecimientos que ligan a la variable principal con el evento que estamos evaluando.
La Figura 1 intenta explicar esta relación. Se ha postulado que la EPOC puede ser, por sí mismo, un factor de riesgo para desarrollar patologías cardiovasculares. Sin embargo, también el tabaco es un factor de riesgo (y éste sí está bien demostrado) para el desarrollo de morbilidad cardiovascular. Como es evidente, la variable predictora que queremos evaluar (EPOC) está relacionada con la posible variable confusora (tabaco), pero ésta no está implicada en la secuencia de acontecimientos que ligan a la variable principal con su efecto.
Una de los métodos utilizados para evitar la influencia de la variable de confusión, es el análisis estratificado. Podemos ver cómo se hace un análisis estratificado tomando un ejemplo de Silva Ayçaguer:
Supongamos que se quiere evaluar si el tabaco es causa de neoplasias prostáticas. Imaginemos que se dispone de un registro de 12789 varones mayores de 60 años. Se observa que durante los 10 años previos fumaron habitualmente 7361 individuos, y que 3729 de ellos (51%) desarrollaron la enfermedad; paralelamente, ésta se produjo sólo en 1508 (28%) de los 5428 no fumadores. La situación se resume en la siguiente tabla:
|
|
Enfermos |
Sanos |
Total |
|---|---|---|---|
|
Fumadores |
3729 |
3632 |
7361 |
|
No fumadores |
1508 |
3920 |
5428 |
Descrita la situación en términos del RR de enfermar bajo el factor tabaco, tendríamos un RR = 1.82, resultado de dividir el porcentaje de fumadores que enferman entre el de no fumadores que están en ese caso. El intervalo de confianza del 95% sería: [1.74-1.91]. La asociación sería abrumadoramente significativa (p< 0.000001), pero ya habíamos comentado con anterioridad que lo importante no es la significación estadística, sino la fuerza de la asociación (1.82). Por lo tanto, se podría concluir que el hábito de fumar aumenta el riesgo (casi al doble) de sufrir una neoplasia prostática.
Sin embargo, alguien podría argumentar que las personas que más fuman también son las que más alcohol ingieren (esto se ha demostrado en otros estudios) y podría aducir que el consumo de alcohol sería una variable de confusión. En ese caso, se debería hacer un análisis estratificado teniendo en cuenta el consumo de alcohol. Ello se haría así:
|
Consumían alcohol |
Enfermos |
Sanos |
Total |
|---|---|---|---|
|
Fumadores |
3330 |
1018 |
4348 |
|
No fumadores |
415 |
53 |
468 |
|
No consumían alc. |
Enfermos |
Sanos |
Total |
|---|---|---|---|
|
Fumadores |
399 |
2614 |
3013 |
|
No fumadores |
1093 |
3867 |
4960 |
Para los consumidores de alcohol, el riesgo relativo inherente al tabaco es: RR1 = 0.70 (0.67-0.73) y para los no consumidores: RR2 = 0.60 (0.54-0.67). La estimación del riesgo relativo conjunto sería 0.65 (0.61-0.69), lo cual se interpretaría como que la asociación positiva inicialmente obtenida era “espuria”, ya que se invierte al considerar la variable confusora.
Pero vayamos algo más lejos todavía y especulemos que la edad mayor de 70 podría ser otra variable confusora. Tendríamos que volver a desdoblar las tablas anteriores de esta forma:
|
Menores de 70 que consumían alcohol |
Enfermos |
Sanos |
Total |
|---|---|---|---|
|
Fumadores |
1179 |
28 |
1207 |
|
No fumadores |
399 |
39 |
438 |
|
Mayores de 70 que consumían alcohol |
Enfermos |
Sanos |
Total |
|---|---|---|---|
|
Fumadores |
2151 |
990 |
3191 |
|
No fumadores |
16 |
14 |
30 |
| Menores de 70 que no consumían alcohol | Enfermos | Sanos | Total |
|---|---|---|---|
|
Fumadores |
188 |
191 |
379 |
|
No fumadores |
1041 |
2890 |
3931 |
| Mayores de 70 que no consumían alcohol | Enfermos | Sanos | Total |
|---|---|---|---|
| Fumadores | 211 | 2423 | 2634 |
| No fumadores | 52 | 977 | 1029 |
Ahora, la estimación del riesgo relativo conjunto sería 1.29 (1.23-1.35), con lo que la situación vuelve a invertirse. Llegados a este punto cabe preguntarse: ¿cómo interpretamos estos resultados? ¿Cuál de los tres análisis es más correcto? ¿Es posible que todavía pueda haber más variables de confusión que puedan hacer variar los resultados? Si consideramos que la estratificación correcta es la última, ello implica que el segundo paso nos había conducido en una dirección errónea y, por lo tanto, estamos ante un procedimiento que, usado de forma mecánica, puede llevarnos a graves equivocaciones, según el planteamiento que expone Silva Ayçaguer. No hay duda de que estamos ante una de las principales limitaciones de la epidemiología para establecer relaciones de causalidad.
Volviendo al caso que nos ocupa, ya hemos demostrado que el tabaco es una variable confusota, pero ¿cómo se puede evitar? ¿cómo hacer una estratificación si la inmensa mayoría de los pacientes con EPOC son fumadores? Es obvio que la hipótesis no puede ser refutada y, si estuviésemos de acuerdo con los criterios de falsabilidad de Popper, no tendríamos más remedio que asumir que la teoría es poco científica. Quizás fuese más factible un planteamiento a la inversa, considerar que la EPOC, en pacientes fumadores, podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de cardiopatías. En este caso sí podría diseñarse un estudio con dos cohortes: una de fumadores con EPOC y otra de fumadores con EPOC. Se determinaría, al cabo del tiempo, si el número de eventos cardiovasculares es diferente en ambas cohortes. Aún así, esto sería criticable, ya que es posible que los pacientes que fuman y sufren EPOC sean más susceptibles al efecto tóxico del humo. Dicho de otra forma, presentarían más patología cardiovascular porque su constitución genética o física les hace más propensos a sufrir daños por el tabaco. ¿Merece la pena invertir tiempo y recursos en explorar este terreno? Que cada cuál se haga su opinión. La mía es que no.