Homocysteine-Lowering Therapy and Risk for Venous Thromboembolism. A Randomized Trial
Joel G. Ray, MD, MSc; Clive Kearon, MD, PhD; Qilong Yi, PhD; Patrick Sheridan, MSc; Eva Lonn, MD, MSc, for the Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 (HOPE-2) Investigators*
Ann Intern Med. 5 June 2007 | Volume 146 Issue 11 | Pages 761-767.
Background: Elevated total homocysteine levels are associated with a higher risk for venous thromboembolism. Whether decreasing homocysteine levels with vitamin therapy reduces the risk for venous thromboembolism is not known.
Objective: To determine whether decreasing homocysteine levels alters the risk for symptomatic venous thromboembolism.
Design: Secondary analysis of data from the randomized, placebo-controlled Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 (HOPE-2) trial.
Setting: 145 clinical centers in 13 countries.
Participants: 5522 persons 55 years of age or older with known cardiovascular disease or diabetes mellitus and at least 1 other risk factor for vascular disease.
Intervention: A daily supplement of 2.5 mg of folic acid, 50 mg of vitamin B6, and 1 mg of vitamin B12 or matching placebo for 5 years.
Measurement: Prospectively diagnosed and confirmed symptomatic deep venous thrombosis or pulmonary embolism.
Results: The geometric mean homocysteine level decreased by 2.2 µmol/L in the vitamin therapy group and increased by 0.80 µmol/L in the placebo group. Venous thromboembolism occurred in 88 participants during a mean follow-up of 5 years. The incidence rate of venous thromboembolism was the same in the vitamin therapy group and the placebo group (0.35 per 100 person-years; hazard ratio, 1.01 [95% CI, 0.66 to 1.53]). Vitamin therapy did not reduce the risk for deep venous thrombosis (hazard ratio, 1.04 [CI, 0.63 to 1.72]), pulmonary embolism (hazard ratio, 1.14 [CI, 0.57 to 2.28]), or unprovoked venous thromboembolism (hazard ratio, 1.21 [CI, 0.66 to 2.23]).
Limitations: The proportion of patients with a previous episode of venous thromboembolism at enrollment was not known, and venous thromboembolism events were not centrally adjudicated.
Conclusion: Decreasing homocysteine levels with folic acid and vitamins B6 and B12 did not reduce the risk for symptomatic venous thromboembolism.
COMENTARIO:
Se ha publicado que los niveles de homocisteína elevados en plasma son un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad tromboembólica. Se piensa que la homocisteína promueve la trombosis a través de una excesiva activación plaquetaria, de un aumento de la génesis de trombina, de una alteración de la fibrinolisis y de una disfunción endotelial. Este estudio utiliza el diseño y la población del HOPE-2. Los autores del estudio HOPE-2 partieron del supuesto que la homocisteina constituye un factor de riesgo coronario modificable, por lo cual hipotetizaron que resultaba atractivo evaluar si la implementación de una intervención que modificara los niveles de homocisteína resultaba de utilidad para disminuir la incidencia de enfermedad cardiovascular. El estudio HOPE, por lo tanto, evaluó si el uso prolongado de un régimen de tratamiento combinado empleando ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 reducía el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en sujetos con alto riesgo cardiovascular (enfermedad vascular previa o diabetes). HOPE-2 fue un ensayo prospectivo, randomizado (1:1), doble ciego, controlado contra placebo, diseñado para detectar una reducción del riesgo de los puntos finales primarios del 17 al 20%. El punto final primario analizado fue la combinación de los siguientes eventos: muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV). Los puntos finales secundarios que fueron también evaluados fueron la incidencia de eventos isquémicos totales (combinación de muerte cardiovascular, IAM, ACV, hospitalización por angor inestable, ingreso por insuficiencia cardíaca, revascularización miocárdica, cáncer y muerte por cáncer). Además, se evaluaron la incidencia de ataque isquémico transitorio (TIA), eventos tromboembólicos venosos y de fracturas.
Los investigadores reclutaron 5522 pacientes de ambos sexos de edad mayor o igual a 55 años con enfermedad cardiovascular conocida (coronaria, cerebrovascular, periférica), y/o con diabetes y factores de riesgo adicionales. Fueron excluidos los pacientes que se encontraban recibiendo suplementos de ácido fólico en dosis superiores a 0,2 mg/día. La población enrolada en el estudio provenía tanto de áreas y países que tienen alimentos fortificados con ácido fólico (Canadá y EEUU) como de áreas sin alimentos fortificados (Brasil, Europa del Este y Eslovaquia). Los pacientes incluidos fueron randomizados a recibir en forma aleatoria tratamiento activo consistente en 2,5 mg de ácido fólico más 50 mg de vitamina B6 y 1mg de vitamina B12 o a recibir placebo. En el seguimiento se efectuó una evaluación de los sujetos cada 6 meses con la finalidad de estimar la adherencia al tratamiento contando las píldoras, la identificación de eventos adversos y el desarrollo de puntos finales del estudio. La incidencia del punto final primario fue 18,8% en los pacientes asignados a recibir tratamiento activo y 19,8% en los que recibieron placebo (RR 0,95; IC 95% 0,84 – 1,07; p = 0,41). En comparación al grupo placebo, el tratamiento activo no redujo en forma significativa el riesgo de mortalidad cardiovascular (RR 0,96 IC 95% 0,81 – 1,13, p = NS) ni el riesgo de IAM (RR 0,98 IC 95% 0,85 – 1,14). Un menor número de pacientes asignados a recibir tratamiento activo tuvo un ACV en comparación al grupo placebo (RR 0,75 IC 95% 0,59 – 0.97). Por el contrario, un mayor número de pacientes asignados a recibir tratamiento activo fue hospitalizado por angina inestable en comparación al grupo placebo (RR 1,24 IC 95% 1,04 – 1,49). Los autores concluyen que el tratamiento activo con ácido fólico más vitaminas B6 y B12 resulta efectivo para reducir los niveles de homocisteína, pero no reduce el riesgo de eventos vasculares mayores en pacientes con enfermedad cardiovascular o de alto riesgo.
En este estudio, publicado en el Annals of Internal Medicine, se examina si la intervención es eficaz en uno de los objetivos secundarios: reducir la incidencia de eventos tromboembólicos. Pues bien, el resultado es similar a lo sucedido para los otros objetivos: el tratamiento no sirve.
Los resultados concuerdan con los del estudio VITRO (Blood 2007). Se llevó a cabo para investigar el efecto de disminuir la concentración de homocisteína mediante la administración diaria de vitaminas B sobre el riesgo de sufrir una enfermedad tromboembólica (ETV). Se incluyeron pacientes de 20 a 80 años con un primer episodio de ETV y una concentración de homocisteína por encima del percentil 75 de un grupo de referencia. Se eligió un grupo control que tenía valores por debajo del percentil 75. Los pacientes fueron randomizados a recibir el suplemento vitamínico o placebo y fueron seguidos 2.5 años. Se incluyeron 701 individuos. El número de episodios recurrentes de ETV fue de 43 de 353 en el grupo de tratamiento activo (54/1000 p/año) y 50 de 348 en el grupo placebo (64/1000 p/año). El hazard ratio asociado con el tratamiento fue 0.84 (95% CI, 0.56-1.26). El resultado del estudio fue negativo.