Statins Reduce the Risk of Lung Cancer in Humans. A Large Case-Control Study of US Veterans
Vikas Khurana, MD; Hanmanth R. Bejjanki, MD; Gloria Caldito, PhD and Michael W. Owens, MD.
* From the Department of Medicine (Drs. Khurana, Bejjanki, and Owens), Overton Brooks VA Medical Center; and Department of Biometry (Dr. Caldito), Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, LA.
Correspondence to: Vikas Khurana, MD, Overton Brooks VAMC, East Stoner Ave, 151 (Research), Shreveport, LA 71101; e-mail: [email protected]
Chest. 2007; 131:1282-1288.
Background: Statins are commonly used cholesterol-lowering agents that are noted to suppress tumor cell growth in several in vitro and animal models.
Methods: We studied the association of lung cancer and the use of statins in patients enrolled in the Veterans Affairs (VA) Health Care System. A retrospective case-control study nested in a cohort study was conducted using prospectively collected data from the Veterans Integrated Service Networks 16 VA database from 1998 to 2004. We analyzed data on 483,733 patients from eight states located in south central United States. The primary variables of interest were lung cancer and the use of statins prior to the diagnosis of lung cancer. Multiple logistic regression analysis was done to adjust for covariates including age, sex, body mass index, smoking, diabetes, and race. Statistical software was used for statistical computing.
Results: Of the 483,733 patients in the study, 163,662 patients (33.8%) were receiving statins and 7,280 patients (1.5%) had a primary diagnosis of lung cancer. Statin use > 6 months was associated with a risk reduction of lung cancer of 55% (adjusted odds ratio, 0.45; 95% confidence interval, 0.42 to 0.48; p < 0.01). Furthermore, the protective effect of statin was seen across different age and racial groups and was irrespective of the presence of diabetes, smoking, or alcohol use.
Conclusions: Statins appear to be protective against the development of lung cancer, and further studies need to be done to define the clinical utility of statins as chemo protective agents.
COMENTARIO:
Ha habido bastante controversia acerca del posible papel de las estatinas en la quimioprevención de diferentes tipos de cáncer: colon (N Engl J Med 2005; 2184-92), próstata (Am J Epidemiol 2005) y páncreas (por el mismo grupo que publica este artículo y parece haber encontrado el bálsamo de Fierabrás para el cáncer, en Páncreas 2007). Por otra parte, algunos estudios prevenían acerca de un potencial efecto cancerígeno de las estatinas. Recientemente, dos metanálisis realizados para clarificar esta cuestión (Dale et al; JAMA 2006 y Bonovas et al; J Clin Oncol 2006) no han podido identificar ni riesgo, ni protección para el desarrollo de cáncer cuando se emplea este tratamiento.
Este estudio, publicado en Chest por estadísticos americanos, ha utilizado un diseño retrospectivo, de casos-controles, para evaluar el impacto potencial de las estatinas en el desarrollo de cáncer de pulmón en más de 400.000 pacientes atendidos en hospitales de Veteranos. Se diagnosticó un cáncer de pulmón en el 1.5% de los pacientes, y el uso de estatinas durante más de 6 meses se asoció con una reducción del 55% del riesgo de sufrir la neoplasia. Este beneficio se apreció incluso después de realizar un análisis multivariante con el fin de evitar la posible influencia de variables confusoras como tabaquismo, raza y edad. Curiosamente, aquellos pacientes que usaban estatinas durante menos de 6 meses presentaban un aumento del riesgo de sufrir un cáncer de pulmón. Por supuesto, los autores no se atreven a hablar de causa-efecto, simplemente afirman que las estatinas “parecen ofrecer un efecto protector frente al cáncer de pulmón”. Sin embargo, la relación de causalidad siempre subyace en trabajos como éste porque, si no fuese así, ¿qué interés tendría el estudio?
En todo caso, el diseño del estudio merece algunas consideraciones críticas:
- Se incluye una población que ya de supone un sesgo de selección. Más del 90% de los individuos son varones y veteranos (más de 60 años), muestra que no es precisamente representativa de la población americana. Además, las estatinas fueron usadas en esta población bajo indicaciones concretas, lo que limita la observación a personas con problemas médicos específicos: hipercolesterolemia, cardiopatía, aterosclerosis…Por si esto no fuera poco, es posible suponer que los pacientes más inclinados a realizar un tratamiento con estatinas también lo estén a introducir variaciones en su dieta, o hábitos de ejercicio físico, lo que puede hacer que existan variables “tapadas” que sean las realmente responsables del efecto beneficioso.
- El diseño retrospectivo, del tipo casos-controles, impide que se pueda establecer ningún tipo de relación causal entre tratamiento y efecto. Se debe reseñar lo ocurrido con otro presunto agente quimioprotector frente al cáncer de pulmón: los beta-carotenos habían mostrado un efecto preventivo en estudios epidemiológicos preliminares, pero cuando se llevó a cabo un estudio prospectivo y bien diseñado, se pudo comprobar que el riesgo de neoplasia, lejos de disminuir, aumentaba realmente.
- De acuerdo con los criterios que Bradford-Hill propuso para evaluar relaciones de causalidad, la secuencia temporal es fundamental. Esto es, el agente causal debe preceder al efecto. Esto es imposible de determinar en estudios retrospectivos: en este caso concreto no se puede saber a ciencia cierta si cada individuo empezó el tratamiento antes de tener un cáncer en situación preclínica.
- Otro criterio de causalidad es la plausibilidad biológica. ¿Por qué mecanismos las estatinas podrían prevenir una neoplasia? En este sentido, estos fármacos han mostrado efectos antitumorales in vitro, aumentando la apoptosis, suprimiendo la angiogénesis a través de su acción sobre el factor de crecimiento endotelial, y evitando la invasión y el potencial metastático interactuando con moléculas de adhesión.
- Otro criterio de causalidad es la coherencia con estudios similares. No hay estudios que se centren en el cáncer de pulmón pero, como antes he puesto de manifiesto, los resultados de los metanálisis están en contra del supuesto efecto beneficioso de las estatinas cuando se consideran todos los tipos histológicos estudiados hasta la fecha.
- A pesar de haber sido realizado un análisis multivariante, y como los propios autores no pueden dejar de reconocer, no se ha podido descartar el hipotético efecto de otras variables confusoras como son la exposición a radiaciones, carcinógenos, sustancias químicas, etc.
En definitiva, este estudio, con todas las limitaciones reseñadas, encuentra una asociación favorable entre el hecho de usar estatinas y el riesgo de sufrir un cáncer pulmonar. Para hablar de causa-efecto, es necesario un estudio prospectivo, bien un ensayo clínico aleatorizado o, al menos, un estudio de cohortes. Mientras tanto, lo mejor que pueden hacer es dejar de fumar y usar las estatinas para la hipercolesterolemia.