Treatment With AM3 Restores Defective T-Cell Function in COPD Patients*
Eduardo Reyes, PhD; Alfredo Prieto, PhD; Antonio de la Hera, MD, PhD; Pilar de Lucas, MD, PhD; Rudolfo Alvarez-Sala, MD, PhD; José Luis Alvarez-Sala, MD, PhD and Melchor Alvarez-Mon, MD, PhD.
* From the Laboratory of Immune System Diseases and Oncology (Drs. Reyes, Prieto, and de la Hera), CNB-CSIC Research and Development Associated Unit, Department of Medicine, University of Alcalá; Pulmonary Service (Dr. Lucas), Hospital Universitario Gregorio Marañón; Pulmonary Service (Dr. R. Alvarez-Sala), Hospital Universitario La Paz; Pulmonary Service (Dr. J Alvarez-Sala), Hospital Universitario San Carlos; and Immune System Diseases and Oncology Service (Dr. Alvarez-Mon), Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, Spain.
Correspondence to: Melchor Alvarez-Mon, MD, PhD, Departamento de Medicina, Universidad de Alcalá, Carretera Madrid-Barcelona, Km 33,600, E-28871 Alcalá de Henares, Madrid, Spain; e-mail: eduardo.reyes@uah.es
Chest. 2006;129:527-535.
Background: Lymphocyte alterations have been associated with an increased prevalence of acute respiratory infections in COPD patients. AM3 is an oral immunomodulator that normalizes the defective functions of peripheral blood natural killer and phagocytic cells in COPD patients and improves their health-related quality of life.
Objectives: To characterize putative systemic abnormalities of the T-cell compartment in COPD patients, and to investigate whether AM3 can restore such abnormalities.
Design: The study was a randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial in a cohort of COPD patients. The results were also compared to those of nonsmoker and ex-smoker healthy control subjects.
Setting: Outpatient departments of four hospitals.
Patients: Seventy COPD patients were randomized to receive either AM3 or a placebo orally for 90 consecutive days. Populations of 36 healthy nonsmokers and 36 healthy ex-smokers were used as control subjects.
Measurements: Peripheral blood mononuclear cell (PBMC) proliferation and production of interleukin (IL)-2, IL-4, IL-12p40, tumor necrosis factor- , and interferon (IFN)- proteins in response to the T-cell polyclonal mitogens were assessed at baseline and at the end of treatment.
Results: The proliferative response was significantly decreased in COPD patients. Decreased production of IFN- was the only defect in the profiles of the cytokine measures, and was selectively observed in COPD patients, but not in nonsmoker and ex-smoker healthy control subjects. Treatment with AM3 significantly restored the PBMC proliferative response to polyclonal mitogens and significantly promoted stimulated IFN- production in these patients. The normalization of these proliferative responses was not related to significant variations in the numbers of peripheral blood monocytes, CD3+, CD4+, CD8+ cells or of any major naïve/memory/activated T-cell subset. The increased IFN- production in the AM3 study arm was associated with an increase in the mean of number of IFN- molecules produced per CD8+ T cells.
Conclusions: PBMCs of COPD patients showed clear functional T-lymphocyte abnormalities that are rescued by AM3 treatment.
Treatment With the Immunomodulator AM3 Improves the Health-Related Quality of Life of Patients With COPD*
Melchor Alvarez-Mon, MD, PhD; Marc Miravitlles, MD, PhD; Josep Morera, MD, PhD; Luis Callol, MD, PhD and José L. Alvarez-Sala, MD, PhD.
* From the Department of Medicine (Dr. Alvarez-Mon), CSIC R&D Associated Unit, Hospital Príncipe de Asturias, Alcalá University, Alcalá de Henares, Madrid; Respiratory Department (Dr. Miravitlles), Hospital Clinic (IDIBAPS), Barcelona; Respiratory Department (Dr. Morera), Hospital German Trias i Pujol, Badalona; Respiratory Department (Dr. Callol), Hospital Central de la Defensa, Complutense University, Madrid; and Respiratory Department (Dr. Alvarez-Sala), Hospital Clínico San Carlos, Complutense University, Madrid, Spain. See Appendix for a complete list of study participants.
Correspondence to: Melchor Alvarez-Mon, MD, PhD, Departmento de Medicina, Universidad de Alcalá, Carretera Madrid-Barcelona, Km 33,600, E-28871 Alcalá de Henares (Madrid), Spain; e-mail: mams@tsai.es
Chest. 2005;127:1212-1218.
Background: LCOPD has a severe impact on patient quality of life. AM3 is an orally effective immunomodulator that can normalize the defective antimicrobial functions of the immune system effector cells of COPD patients.
Objectives: We analyzed the effect of AM3 on exacerbation frequency and health-related quality of life (HRQL) of COPD patients with moderate disease.
Design: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Setting: Outpatient departments of 21 hospitals.
Methods: A total of 253 COPD patients with a mean age of 67.7 years (SD, 8.1 years) and mean FEV1 percentage of predicted of 49.6% (SD, 10.2%) were evaluated. Patients received (orally) either 3 g/d AM3 or a matched placebo for 180 consecutive days. Patient quality of life was measured using the St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).
Results: There were no differences in the exacerbation frequency of the two groups (0.82 episodes per patient in the AM3 arm vs 0.84 in the placebo arm), and 55.3% of patients were exacerbation free in the AM3 arm compared to 48.8% in the placebo arm (p = 0.11). At the end of treatment, quality of life was significantly better in the AM3 arm than in the placebo arm (SGRQ total score, 32.9; SD, 16.4, compared to 37.5; SD, 17.5 [p < 0.05]: activity score, 47.5; SD, 22.4, compared to 54.6; SD, 20.5 [p < 0.05]). The improvements in total SGRQ scores were 8.9 U (SD, 13.4 U) in the AM3 arm and 5.6 U (SD, 15.9 U) in the placebo arm (p = 0.076). Improvements on the symptoms subscale were 15.9 U (SD, 20.7 U) for the AM3 arm and 10.2 U (SD, 21.3 U) for the placebo arm (p < 0.05). Both AM3 and the placebo were clinically, biochemically, and hematologically well tolerated.
Conclusions: AM3 is a safe, easily tolerated, effective treatment that improves the quality of life of COPD patients as measured by SGRQ scores. This effect was observed with no significant reduction in the frequency of exacerbations.
Key Words: AM3 • clinical trial • COPD • health-related quality of life • St. George’s Respiratory Questionnaire.
COMENTARIO:
EAM3 (Inmunoferón ® , Industrial Farmacéutica Cantabria, S. A.) es un inmunomodulador oral que ha demostrado capacidad para normalizar la función efectora de las células accesorias (sistema monocito-macrófago), de las células citotóxicas espontáneas (natural killer o NK) y de los linfocitos T. Simultáneamente, este fármaco inhibe la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α), manteniendo o estimulando la de otras citocinas, como el interferón gamma o los receptores solubles del TNF-α. AM3 se ha empleado en enfermedades diversas, caracterizadas por un estado inflamatorio y/o infeccioso crónico, tales como la insuficiencia renal en hemodiálisis, la hepatitis crónica por virus B y la inflamación muscular. En la EPOC, AM3 ha demostrado que normaliza la función de las células fagocíticas, de las células NK1 y de los linfocitos T. En varios estudios clínicos se ha investigado el efecto de AM3 sobre las agudizaciones y el uso de antibióticos en los pacientes que padecen una EPOC. Una revisión de los datos preliminares (Reyes Martin y cols; Rev Clin Esp 2004) había apuntado a un cierto efecto sobre la prevención de exacerbaciones en pacientes con EPOC. Por ello, se han desarrollado y publicado los dos estudios que aquí se muestran.
En el primero se incluyeron 70 pacientes con EPOC moderada (FEV1 medio 54%), que fueron randomizados a recibir AM3 o placebo durante 3 meses. Se usaron como controles no fumadores y exfumadores. Se midió la capacidad proliferativa de las células mononucleares en sangre periférica y también la capacidad para producir IL2 e IL4, TNF e IF-γ en respuesta a mitógenos. Estas mediciones se hicieron antes y después de periodo de tratamiento. Se observó una respuesta proliferativa disminuida en pacientes con EPOC y también un déficit en la producción de IF-γ en respuesta a mitógenos. El tratamiento con AM3 mejoró ambos parámetros sin modificar el número global de células T en sangre periférica.
El segundo estudio se centró en la aplicación clínica del AM3. Es un ambicioso ensayo clínico aleatorizado, doble-ciego, llevado a cabo en España, que incluyó a 253 pacientes con EPOC y un FEV1 medio del 50%, que fueron divididos en dos grupos de tratamiento: AM3 y placebo. Es de reseñar que se permitió el tratamiento inhalado broncodilatador e incluso esteroideo convencional. Se buscó, sobre todo, demostrar una disminución en el número de agudizaciones y también una mejoría en la calidad de vida. El estudio se llevó a cabo en 23 hospitales y el periodo de seguimiento fueron 6 meses. No se encontró una diferencia significativa en el número de agudizaciones, pero sí se obtuvo una mejoría clínicamente significativa en la calidad de vida medida por el SGRQ. El ratio de exacerbaciones fue de 0.82 por paciente, similar al del brazo placebo del TORCH (0.85), aunque en este último caso se refiere a la incidencia anual, y en el estudio presente es la incidencia a los 6 meses. El tratamiento no presentó problemas de efectos secundarios.
En definitiva, el tratamiento con AM3 ha mostrado un efecto inmunoestimulante en pacientes con EPOC y también una mejoría en la calidad de vida medida por el SGRQ. Este efecto se logra incluso cuando el paciente recibe la medicación habitual, lo que significa que puede ser un efecto aditivo. Sería interesante conocer si, en pacientes con EPOC más grave y con más riesgo de exacerbación, el AM3 logra reducir su incidencia. Como aspecto a tener en cuenta, es preciso recordar que éste fármaco se administra por vía oral 3 veces al día, por lo que caben dudas en cuanto al cumplimento a largo plazo de este fármaco.