Antibiotic Treatment of Exacerbations of COPD*
A Randomized, Controlled Trial Comparing Procalcitonin-Guidance With Standard Therapy
Daiana Stolz, MD; Mirjam Christ-Crain, MD; Roland Bingisser, MD; Jörg Leuppi, MD; David Miedinger, MD; Christian Müller, MD; Peter Huber, PhD; Beat Müller, MD and Michael Tamm, MD.
* From the Clinics of Respiratory Medicine and Pulmonary Cell Research (Drs. Stolz, Leuppi, Miedinger, and Tamm), and Endocrinology, Diabetes and Clinical Nutrition (Drs. Christ-Crain and B. Müller), the Emergency Department (Dr. Bingisser), and the Departments of Internal Medicine (Dr. C. Müller) and Clinical Chemistry (Dr. Huber), University Hospital Basel, Basel, Switzerland.
Correspondence to: Daiana Stolz, MD, Assistant Professor, University of Massachusetts Medical School, 55 Lake Ave North, Worcester, MA 01655; e-mail: dstolz@uhbs.ch
Chest. 2007; 131:9-19.
Background: Therapy with antibiotics influences recovery only in selected cases of COPD exacerbations. We evaluated the efficacy and safety of procalcitonin guidance compared to standard therapy with antibiotic prescriptions in patients experiencing exacerbations of COPD.
Methods: A total of 208 consecutive patients requiring hospitalization for COPD exacerbation were randomized at the index exacerbation to procalcitonin-guided or standard antibiotic therapy. Patients receiving procalcitonin-guided therapy were treated with antibiotics according to serum procalcitonin levels; standard-therapy patients received antibiotics according to the attending physician. The primary outcome was the antibiotic exposure at the index exacerbation and the subsequent antibiotic requirement for COPD exacerbation within 6 months. Secondary outcomes were clinical recovery, symptom scores, length of hospitalization, ICU stay, death, lung function, exacerbation rate, and time to next exacerbation.
Results: At the index exacerbation, procalcitonin guidance reduced antibiotic prescription (40% vs 72%, respectively; p < 0.0001) and antibiotic exposure (relative risk [RR], 0.56; 95% confidence interval [CI], 0.43 to 0.73; p < 0.0001) compared to standard therapy. Moreover, procalcitonin guidance at the index exacerbation allowed a significant sustained reduction in total antibiotic exposure for up to 6 months (RR, 0.76; 95% CI, 0.64 to 0.92; p = 0.004). Clinical outcome and improvement in FEV1 at 14 days and 6 months did not differ between groups. Within 6 months, the exacerbation rate (0.62 vs 0.64, respectively), the rehospitalization rate (0.21 vs 0.24, respectively), and mean (± SD) time to the next exacerbation (70.0 ± 46.1 vs 70.4 ± 51.9 days, respectively; p = 0.523) were similar in both groups.
Conclusions: Procalcitonin guidance for exacerbations of COPD offers a sustained advantage over standard therapy in reducing antibiotic use for up to 6 months with a number-needed-to-treat of 3.
Key Words: biomarker • chronic bronchitis • respiratory tract infection • spirometrys.
COMENTARIO:
Desde hace décadas hay un debate no resuelto acerca de qué pacientes con agudización de EPOC se benefician de un tratamiento antibiótico. Es sabido que hay un grupo de enfermos que evolucionan mejor con antibióticos, pero la población de EPOC es muy heterogénea y tampoco es sencillo especificar qué significa exactamente “evolucionan mejor” o, dicho de otro modo, qué variables clínicas a evaluar son las más relevantes. Algunas de estas variables son: resolución o no de síntomas o signos, necesidad de otro tratamiento antibiótico, mortalidad, efectos adversos, necesidad de ingreso, duración del ingreso, admisión en la UCI o mejoría del FEV1. Además, los antibióticos no son el único tratamiento indicado por una agudización de EPOC (también son necesarios broncodilatadores y esteroides), por lo que es complicado deslindar el efecto de las diferentes medicaciones. Por si fuera poco, la cosa se complica más si consideramos que muchas agudizaciones no son infecciosas o, en caso de serlo, son víricas, con lo que los antibióticos serán ineficaces en esas situaciones. Globalmente, existe la certeza de que la agudización de la EPOC es mejor tratada si se incluyen los antibióticos. Sin embargo, también se sabe que su uso indiscriminado sería redundante en un porcentaje elevado de pacientes. Una reciente revisión (Puhan et al. Respiratory Research 2007) concluye que los antibióticos son eficaces en agudizaciones graves y no lo son en agudizaciones leves o moderadas que no requieren ingreso, pero no se define exactamente cómo catalogar la gravedad de una agudización salvo por sus efectos.
Para discriminar qué pacientes con agudización de EPOC se benefician o no de la indicación de antibióticos, se han empleado durante años los criterios de Anthonisen (dos de los tres síntomas cardinales: aumento de disnea, aumento de la cuantía o incremento de la purulencia del esputo). Sin embargo, este estudio fue realizado en una población extrahospitalaria, no se recogieron muestras bacteriológicas y no se comprobó la etiología bacteriana de las agudizaciones. Recientemente, el grupo del H Clinic de Barcelona ha publicado un trabajo en Thorax (2007; 62: 29-35), en el que se concluyó que, en pacientes con FEV1< 50%, la purulencia del esputo comentada por el propio paciente y el antevente de ingresos previos por agudización de EPOC, predicen la etiología bacteriana. Por supuesto, estos resultados sólo son aplicables a pacientes con exacerbaciones graves que requieren ingreso, que es precisamente el grupo en el que la indicación parece más asentada.
Por todos estos problemas que he tratado de resumir en los apartados anteriores, se ha desarrollado una activa investigación clínica con el objeto de encontrar marcadores que tengan elevada especificidad y una alta sensibilidad para el diagnóstico de infecciones de vías respiratorias bajas. Se ha probado la PCR, el nº de leucocitos en sangre y, sobre todo, la pro-calcitonina (PCT). La PCTes un péptido de 116 aminoácidos sintetizado a partir del gen CALC-I situado en el cromosoma 11. En los últimos años ha despertado un gran interés por su papel como mediador secundario en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), especialmente por su utilidad para el diagnóstico de sepsis. En condiciones normales es sintetizada en pequeñas cantidades en las células C de la glándula tiroides y en células neuroendocrinas del pulmón. Sin embargo, en situaciones de sepsis se sintetiza en tejidos y órganos tan dispares como el bazo, hígado, testículos, grasa o cerebro, por lo que sus niveles en sangre se disparan. Curiosamente el gran incremento en la producción de PCT no se acompaña de un aumento paralelo de los niveles de calcitonina, que apenas se modifican. En 1996, la empresa alemana Brahms®, comercializa un método inmuno-luminométrico de gran precisión (Lumitest). Desde el año 2000 comienzan a publicarse datos de un nuevo método semicuantitativo, la PCT-Q, de la misma casa comercial, que permite la determinación de PCT por un proceso de cromatografía con determinación semicuantitativa y que se puede llevar a cabo en 30 minutos; esta prueba es posible desarrollarla en un centro de atención primaria, a la cabecera del paciente o en un servicio de urgencias.
Este estudio trata de comparar, en pacientes ingresados por agudización de EPOC (n=208), si una estrategia basada en la determinación de PCT, comparada con la estrategia habitual basada en síntomas, permite evitar tratamientos antibióticos innecesarios sin que ello suponga una peor evolución de los enfermos. El resultado demuestra que ello fue posible (se indicaron antibióticos en el 40% vs 72%). A los 14 días y a los 6 meses, la situación clínica y funcional (FEV1) fue similar en los dos grupos, así como el índice de exacerbaciones y el tiempo transcurrido hasta la siguiente agudización. En definitiva, este estudio abre la posibilidad de enterrar los criterios clínicos y adoptar parámetros objetivos y más fiables en el diagnóstico de una etiología bacteriana de la exacerbación de EPOC. Nuevos estudios son necesarios para confirma estos datos. Sería interesante que, además, incluyesen población no ingresada, en la que es más posible que la antibioterapia sea innecesaria.