Dr. Luis A. Pérez de Llano, Hospital Xeral-Calde, Lugo
Tiotropium in Combination with Placebo, Salmeterol, or Fluticasone–Salmeterol for Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
A Randomized Trial
Shawn D. Aaron, MD; Katherine L. Vandemheen, BScN; Dean Fergusson, PhD; François Maltais, MD; Jean Bourbeau, MD; Roger Goldstein, MD; Meyer Balter, MD; Denis O’Donnell, MD; Andrew McIvor, MD; Sat Sharma, MD; Graham Bishop, MD; John Anthony, MD; Robert Cowie, MD; Stephen Field, MD; Andrew Hirsch, MD; Paul Hernandez, MD; Robert Rivington, MD; Jeremy Road, MD; Victor Hoffstein, MD; Richard Hodder, MD; Darcy Marciniuk, MD; David McCormack, MD; George Fox, MD; Gerard Cox, MB; Henry B. Prins, MD; Gordon Ford, MD; Dominique Bleskie, BHScN; Steve Doucette, MSc; Irvin Mayers, MD; Kenneth Chapman, MD; Noe Zamel, MD; Mark FitzGerald, MD, for the Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium
Ann Intern Med. 17 April 2007 | Volume 146 Issue 8.
Background: Treatment of moderate or severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with combinations of inhaled corticosteroids, long-acting ß-agonists, and long-acting anticholinergic bronchodilators is common but unstudied.
Objective: To determine whether combining tiotropium with salmeterol or fluticasone–salmeterol improves clinical outcomes in adults with moderate to severe COPD compared with tiotropium alone.
Design: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted from October 2003 to January 2006.
Setting: 27 academic and community medical centers in Canada.
Patients: 449 patients with moderate or severe COPD.
Intervention: 1 year of treatment with: tiotropium plus placebo, tiotropium plus salmeterol, or tiotropium plus fluticasone–salmeterol.
Measurements: The primary end point was the proportion of patients who experienced an exacerbation of COPD that required treatment with systemic steroids or antibiotics.
Results: The proportion of patients in the tiotropium plus placebo group who experienced an exacerbation (62.8%) did not differ from that in the tiotropium plus salmeterol group (64.8%; difference, –2.0 percentage points [95% CI, –12.8 to 8.8 percentage points]) or the tiotropium plus fluticasone–salmeterol group (60.0%; difference, 2.8 percentage points [CI, –8.2 to 13.8 percentage points]. In sensitivity analyses, the point estimates and 95% confidence bounds shifted in the direction favoring tiotropium plus salmeterol and tiotropium plus fluticasone–salmeterol. Tiotropium plus fluticasone–salmeterol improved lung function (P = 0.049) and disease-specific quality of life (P = 0.01) and reduced the number of hospitalizations for COPD exacerbation (incidence rate ratio, 0.53 [CI, 0.33 to 0.86]) and all-cause hospitalizations (incidence rate ratio, 0.67 [CI, 0.45 to 0.99]) compared with tiotropium plus placebo. In contrast, tiotropium plus salmeterol did not statistically improve lung function or hospitalization rates compared with tiotropium plus placebo.
Limitations: More than 40% of patients who received tiotropium plus placebo and tiotropium plus salmeterol discontinued therapy prematurely, and many crossed over to treatment with open-label inhaled steroids or long-acting ß-agonists.
Conclusions: Addition of fluticasone–salmeterol to tiotropium therapy did not statistically influence rates of COPD exacerbation but did improve lung function, quality of life, and hospitalization rates in patients with moderate to severe COPD.
International Standard Randomised Controlled Trial number: ISRCTN29870041.
COMENTARIO:
Este interesante estudio canadiense es el necesario complemento de otros estudios clásicos (Calverley P; TRial of Inhaled STeroids ANd Long-Acting Agonists Study Group. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449–456. Calverley PM,
H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22:912–919. Szafranski W. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. EurRespir J 2003;21:74–81.) que demostraron que la combinación de un corticoide inhalado y un LABA, respecto a placebo, mejoraba la función pulmonar, la calidad de vida y prevenía significativamente la aparición de exacerbaciones. Sin embargo, estos estudios no reflejan la práctica clínica habitual. Cuando nosotros atendemos a un paciente con EPOC que tiene disnea, en muchos casos comenzamos el tratamiento con un broncodilatador, por ejemplo el tiotropio. Si la evolución no es buena, nos planteamos si es correcto añadir otro fármaco, (ej una combinación corticoide inhalado + LABA) que ya sabemos que es mejor que el placebo. Lo que realmente nos interesa saber es qué aporta esta medicación a la que ya usaba el paciente. Este estudio plantea qué podemos conseguir añadiendo un LABA o una combinación de esteroide inhalado y LABA a pacientes que ya están siendo tratados con tiotropio. Para ello han incluido 449 pacientes con un FEV1 medio del 42% (1.08 l) y 67 años de edad media que fueron randomizados en tres grupos de tratamiento (el estudio era doble-ciego): tiotropio, tioptropio + salmeterol (50 cada 12 horas), tiotropio + fluticasona-salmenterol (500/50 cada 12 horas). Los resultados más reseñables fueron:
- La adición de F-S al tiotropio no disminuyó significativamente el número de agudizaciones en un año.
- La adición de F-S al tiotropio sí disminuyó significativamente el número de agudizaciones al cabo de un año.
- La adición de F-S al tiotropio mejoró significativamente el FEV1.
- La adición de F-S al tiotropio mejoró significativamente la disnea y la calidad de vida.
- La adición de S al tiotropio no influyó en el número total de exacerbaciones ni redujo las que precisaron ingreso.
- La adición de S al tiotropio no mejoró significativamente la función pulmonar.
- La disnea no mejoró significativamente con ninguna intervención terapéutica.
- Se retiraron del estudio el 47% de los pacientes asignados al grupo de tiotropio, el 43% de los asignados a tiotropio + salmeterol y el 26% de los asignados a tiotropio más la combinación.
En definitiva, a pesar de que no se logró la significación estadística en el aspecto fundamental del estudio (disminución del número global de exacerbaciones), los resultados son congruentes con estudios que se diseñaron para contrastar la eficacia de las combinaciones (el más reciente es el TORCH). Añadir una combinación esteroide inhalado + LABA al tiotropio consigue reducir las exacerbaciones que precisan ingreso, mejorar la función pulmonar y también la calidad de vida respecto a la monoterapia con el anticolinérgico.
El hecho de que no se lograse el principal propósito del estudio puede ser debido a dos factores: el primero es el alto porcentaje de abandonos prematuros en todos los grupos y el segundo es que el FEV1 medio de los participantes quizás no fuese lo suficientemente bajo como para que apareciesen diferencias significativas en el número de exacerbaciones. Este inconveniente ha ocurrido también en el TORCH y puede deberse a que no es sencillo conseguir que un paciente con una EPOC grave consienta en ser randomizado en un estudio en el que puede ser asignado a placebo. Si esto es así (lo que resulta muy verosímil) los pacientes más graves y con mayor posibilidad de sufrir exacerbaciones, quedarían apartados de los ensayos clínicos.
Llama la atención que la adición de un LABA (salmeterol) no aportase nada al tiotropio en términos de función pulmonar y de alivio de la disnea. Este hallazgo contrasta con lo publicado por van Noord et al (Chest 2006), que demostraron una mejoría significativa en el FEV1 cuando se añadía formoterol al tiotropio. Quizás esta diferencia sea debida a que son dos LABA diferentes (aunque parece que con similar capacidad broncodilatadora) o que el tiempo de seguimiento del estudio canadiense fu muy superior (1 año frente a dos semanas). En todo caso, ello deberá ser corroborado con estudios venideros.
Como resumen a este artículo, y teniendo en cuenta las salvedades apuntadas, parece de interés clínico asociar una combinación (en este caso fluticasona + salmeterol) en pacientes con EPOC grave, sintomático, ya tratados con tiotropio.