Effects of Tiotropium With and Without Formoterol on Airflow Obstruction and Resting Hyperinflation in Patients With COPD.
Jan A. van Noord, MD, PhD, FCCP; Joseph L. Aumann, MD; Eduard Janssens, MD; Jan Verhaert, MD; Joseph J. Smeets; Achim Mueller and Piet J. G. Cornelissen, PhD.
From Atrium Medisch Centrum (Dr. van Noord and Mr. Smeets), Heerlen, the Netherlands; Virga Jesse Ziekenhuis (Dr. Aumann), Hasselt, Belgium; Ziekenhuis Oost-Limburg (Drs. Janssens and Verhaert), Lanaken, Belgium; and Boehringer Ingelheim bv (Mr. Mueller and Dr. Cornelissen), Alkmaar, the Netherlands
Chest. 2006;129:509-517.
Background: The combination of short-acting ß2-agonists and anticholinergics in the treatment of COPD has been well documented, but data on combination of long-acting agents are lacking.
Methods: A randomized, open-label, placebo-controlled, three-way crossover study was conducted comparing 2-week treatment periods of tiotropium alone to tiotropium plus formoterol once or twice daily following a 2-week pretreatment period with tiotropium. Lung function (FEV1, FVC, and resting inspiratory capacity [IC]) serially over 24 h was measured in 95 patients with stable COPD at baseline and after 2 weeks of each treatment.
Results: Mean baseline FEV1 was 1.05 L (38% of predicted). There was a circadian variation in FEV1, FVC, and IC at baseline that was maintained during all treatment periods. Average FEV1 (0 to 24 h) improved by 0.08 L with tiotropium, by 0.16 L with tiotropium plus formoterol once daily, and by 0.20 L with tiotropium plus formoterol twice daily (p < 0.01 for all comparisons). Compared with tiotropium alone, add-on formoterol in the morning produced improvement in FEV1, FVC, and IC for > 12 h. The second add-on dose of formoterol in the evening caused further improvement in FEV1 for 12 h, but in FVC and IC for < 12 h. Peak increase in FEV1 was 0.23 L (22% of baseline) with tiotropium and 0.39 L (37% of baseline) with tiotropium plus formoterol (p < 0.0001). Compared with tiotropium alone, add-on formoterol once and twice daily reduced the use of rescue salbutamol during the daytime (p < 0.01) and with add-on formoterol twice daily also during the nighttime (p < 0.05). The combination of tiotropium and formoterol was well tolerated.
Conclusion: In the treatment of COPD, there is benefit from adding formoterol once or twice daily to tiotropium once daily in terms of improvement in airflow obstruction, resting hyperinflation, and the use of rescue salbutamol.
Key Words: COPD • formoterol • hyperinflation • long-acting anticholinergic • long-acting ß2-agonist • tiotropium.
COMENTARIO:
La GOLD resalta el papel que los broncodilatadores de larga duración tienen en el tratamiento de la EPOC en fase estable, y los considera superiores a los broncodilatadores de acción corta. Sin embargo, las guías no aclaran si una combinación de un betaagonista y un anticolinérgico es superior a ambos por separado. Para intentar aclarar este aspecto, se han publicado diferentes estudios que se centran en demostrar que la combinación de broncodilatadores de diferentes familias consigue una mayor mejora en la función pulmonar que cuando sólo se utiliza un fármaco de cada clase. Así, el mismo grupo que publica este artículo, ya nos había mostrado anteriormente (Eur Respir J 2005) que el tiotropio + formoterol consigue una mejoría significativa en FEV1 y FVC respecto a la obtenida con ambos por separado. Habría que saber si esta mejora, que está entre los 50 y los 100 ml, tiene una auténtica relevancia clínica. El insigne colaborador de esta sección, el Dr Baloira, llegó a un resultado similar en su artículo publicado en Arch Bronconeumol (Abril 2005), aunque él usó una asociación de fluticasona-salmeterol unida al tiotropio.
El grupo de van Noord vuelve ahora a la carga con este nuevo trabajo en el que trata de corroborar sus resultados previos y, además, encontrar qué asociación de broncodilatadores puede ser mejor para disminuir la hiperinsuflación de sus pacientes, fenómeno responsable en gran medida de la disnea e intolerancia al ejercicio que es propia de los enfermos con EPOC. Para ello escogió a 95 pacientes con EPOC estable y un FEV1 medio del 38% y los cruzó en tres grupos de tratamiento: tiotropio solo; tiotropio + formoterol (una única dosis matutina) y tiotropio + formoterol cada 12 horas. Los resultados muestran que añadir formoterol al tiotropio mejora FEV1, FVC y capacidad inspiratoria en reposo. No es ninguna sorpresa comprobar que el formoterol cada 12 horas es mejor que cada 24 horas en cuanto a la mejora de función pulmonar. El interesante trabajo de O´Donell en 1988 (Am J Respir Crit Care Med) había puesto de relieve que las variaciones de la capacidad inspiratoria (como índice de la hiperinsuflación en reposo) se correlacionan mejor que los cambios en el FEV1 con la disnea y la tolerancia al ejercicio. Este artículo nos dice que una combinación de formoterol y tiotropio puede ser un método eficaz para reducir la hiperinsuflación (lo que se denomina coloquialmente como «reducción de volumen farmacológica»). Sería interesante conocer, además, cómo ello influye en la calidad de vida y en la capacidad de esfuerzo (por ejemplo, usando el test de caminata de 6 minutos). Sé de buena tinta que el Dr Baloira está desarrollando un estudio con el objetivo de contestar esta pregunta.