An Evaluation of D-Dimer in the Diagnosis of Pulmonary Embolism. A Randomized Trial.
N Clive Kearon, MB, PhD; Jeffrey S. Ginsberg, MD; James Douketis, MD; Alexander G. Turpie, MB; Shannon M. Bates, MDCM; Agnes Y. Lee, MD; Mark A. Crowther, MD; Jeffrey I. Weitz, MD; Patrick Brill-Edwards, MD; Philip Wells, MD; David R. Anderson, MD; Michael J. Kovacs, MD; Lori-Ann Linkins, MD; Jim A. Julian, MMath; Laura R. Bonilla, MSc; Michael Gent, DSc, for the Canadian Pulmonary Embolism Diagnosis Study (CANPEDS) Group*
Ann Intern Med. 6 June 2006 | Volume 144 Issue 11 | Pages 812-821.
Background: It may be safe to omit additional diagnostic testing in selected patients with suspected pulmonary embolism (PE) who have a negative D-dimer test, but this approach has never been evaluated in a randomized, controlled trial.
Objective: To determine if additional diagnostic testing can be safely withheld in patients with suspected PE who have negative erythrocyte agglutination D-dimer test results.
Design: Randomized comparisons in 2 subgroups of a prospective multicenter study.
Setting: 7 university hospitals.
Patients: 1126 outpatients or inpatients with suspected PE; of these, 456 patients with negative erythrocyte agglutination D-dimer test results were randomly assigned to the intervention groups. Patients were classified into 2 clinical probability groups: those with a low clinical probability of PE (low-probability group) and those with a moderate or high clinical probability of PE, a nondiagnostic ventilation–perfusion lung scan, and no evidence of proximal deep venous thrombosis on bilateral ultrasonography (moderate- or high-probability group).
Interventions: The experimental intervention for both probability groups was no further diagnostic testing for PE. The control intervention for the low-probability group was a ventilation–perfusion lung scan followed by ultrasonography of the proximal deep veins of the legs on the same day. If the lung scan was nondiagnostic, ultrasonography of the legs was repeated 7 and 14 days later. The control intervention for the moderate- or high-probability group was ultrasonography of the proximal deep veins of the legs after 7 and 14 days. In the control and experimental groups, anticoagulation was withheld or withdrawn if PE was not diagnosed.
Measurements: Symptomatic venous thromboembolism (VTE) during 6 months of follow-up.
Results: Prevalence of VTE was 15.2% in the 1126 enrolled patients. In the low-probability group, VTE occurred during follow-up in 0 of 182 patients who had no additional diagnostic testing and in 1 of 185 patients who had additional testing (difference, –0.5 percentage point [95% CI, –3.0 to 1.6 percentage points]). In the moderate- or high-probability group, VTE occurred during follow-up in 1 of 41 patients who had no additional diagnostic testing and in 0 of 41 patients who had additional testing (difference, 2.4 percentage points [CI, –6.4 to 12.6 percentage points]).
Limitations: The authors could not enroll 2000 patients as originally planned; 3 randomly assigned patients did not receive the allocated intervention, and 7 received inadequate follow-up. Personnel who performed follow-up evaluations were not blinded to the results of diagnostic testing at enrollment or to allocation group assignments.
Conclusion: In patients with a low probability of PE who have negative D-dimer results, additional diagnostic testing can be withheld without increasing the frequency of VTE during follow-up. Low clinical probability and negative D-dimer results occur in 50% of outpatients and in 20% of inpatients with suspected PE.
COMENTARIO:
Este artículo incide en la utilidad del DD para excluir enfermedad tromboembólica. Varios estudios precedentes, con diseños de cohortes y metaanálisis, habían concluido que es seguro no anticoagular a pacientes con sospecha clínica de ETV y baja probabilidad clínica de la enfermedad si presentan un resultado negativo de un test de aglutinación para el DD. Este diseño observacional de cohortes no permitía comparar directamente la evolución de pacientes manejados con diferentes estrategias diagnósticas.
El presente estudio incluyó 1126 pacientes ambulatorios e ingresados con sospecha de TEP. Se graduó la probabilidad clínica de padecer la enfermedad según la escala de Wells. Se realizó un test de aglutinación para medir el DD a los que presentaron una probabilidad clínica baja. Es necesario aclarar que los diferentes test de detección tienen distintas sensibilidad y especificidad. El dímero D (DD) es un producto de la degradación de la fibrina por el sistema fibrinolítico endógeno que tiene una vida media plasmática más larga y es liberado durante un mayor período de tiempo que otros productos similares (complejos trombina-antitrombina III, fragmento 1+2 de protrombina…). Es por lo tanto, en teoría, un marcador del proceso trombótico agudo. Los valores del DD en el plasma pueden ser medidos mediante diferentes métodos. Los test de aglutinación de látex son rápidos y baratos, pero carecen de la suficiente sensibilidad por sí mismos. Los test que miden el DD por ELISA, más caros pero más sensibles. Sin embargo, son muy heterogéneos, ya que emplean diferentes anticuerpos de captura y marcaje del epitopo del DD, por lo que todos ellos deben ser validados mediante ensayos clínicos bien diseñados. También se han empleado test de aglutinación de eritrocitos (simpliRED).
En 11 estudios que incluyeron más de 1300 pacientes con sospecha clínica de TVP (población en la que la prevalencia de la enfermedad fue del 35%), la sensibilidad y especificidad del DD en su diagnóstico fueron 97% y 35%, respectivamente, al emplearse el método por ELISA, y 84% y 68% si se utilizaba el método por látex. De ello se concluye que esta prueba sólo es útil para descartar ETV por debajo de un punto de corte que se ha establecido en un valor de 500 hg/l de DD en plasma. Los estudios que emplearon un test de ELISA rápido, en pacientes que acuden a Urgencias por síntomas compatibles con TEP, obtuvieron una sensibilidad mayor del 99% y lograron descartar la enfermedad en un 29% del total de casos con sospecha inicial. Si la prueba utilizada se basa en la aglutinación de látex, su baja sensibilidad hace necesario el empleo de datos adicionales para descartar TEP. Estos datos se pueden obtener de una valoración de la probabilidad clínica, de los valores de la PaO2, o del cálculo del espacio muerto fisiológico, con una sensibilidad por encima del 98% y una capacidad de descartar TEP en el 18-47% de los pacientes. En este estudio los autores decidieron emplear un test de aglutinación de eritrocitos, el SimpliRED, ya que es rápido, su uso es bastante generalizado en Canadá, tiene una especificidad mayor que otros test de aglutinación y conserva una aceptable sensibilidad.
Una vez graduados los pacientes en cuanto a su probabilidad clínica (baja o intermedia-alta) y valor del DD, aquellos con un resultado negativo de esta prueba eran randomizados en dos grupos. Uno de ellos no era sometido a más pruebas diagnósticas y no recibía anticoagulación. Los pacientes incluidos en el otro llevaban a cabo pruebas diagnósticas adicionales, ecografía doppler seriada en caso de que la probabilidad clínica fuera intermedia-alta y gammagrafía pulmonar si era baja. Los pacientes fueron seguidos durante 6 meses. Los resultados principales de este estudio son:
- La prevalencia del ETV fue 15%, más baja que en otros estudios similares. Los valores de sensibilidad y especificidad de una prueba, a pesar de definir completamente la validez de la prueba diagnóstica, presentan la desventaja de que no proporcionan información relevante a la hora de tomar una decisión clínica ante un determinado resultado del test. Sin embargo, tienen la ventaja adicional de que son propiedades intrínsecas a la prueba diagnóstica, y definen su validez independientemente de cuál sea la prevalencia de la enfermedad en la población a la cual se aplica. Por el contrario, el concepto de valores predictivos, a pesar de ser de enorme utilidad a la hora de tomar decisiones clínicas y transmitir a los pacientes información sobre su diagnóstico, presenta la limitación de que dependen en gran medida de lo frecuente que sea la enfermedad a diagnosticar en la población objeto de estudio. Cuando la prevalencia de la enfermedad es baja, un resultado negativo permitirá descartar la enfermedad con mayor seguridad, siendo así el valor predictivo negativo mayor. Por el contrario, un resultado positivo no permitirá confirmar el diagnóstico, resultando en un bajo valor predictivo positivo.
- Los pacientes con DD negativo y baja probabilidad, sufrieron un episodio de ETV en 0/182 casos cuando el paciente no era sometido a más pruebas y después de los 6 meses de seguimiento. En el caso de que cada paciente fuese sometido a más pruebas diagnósticas aparte del DD, la ETV recurrió en 1/185 casos. Por lo tanto, se concluye que no es necesario continuar con más estudios en pacientes con baja probabilidad clínica de TEP y un valor del DD <500. Esto está en consonancia con lo recomendado en las guías clínicas.
- Los pacientes con DD negativo y alta o intermedia probabilidad sufrieron un episodio de ETV en 1/41 casos cuando el paciente no era sometido a más pruebas y después de los 6 meses de seguimiento. En el caso de que cada paciente fuese sometido a más pruebas diagnósticas aparte del DD, la ETV recurrió en 0/40 casos. Tampoco en este caso parece que los pacientes se beneficien de ser sometidos a más estudios una vez que el DD es normal, pero en este caso el número de pacientes es menor y los autores no se atreven a incluir esta aseveración entre las conclusiones. Según la guía de la BTS, no se les debe realizar un DD a los pacientes con alta probabilidad clínica, ya que se considera que un resultado negativo no excluye la enfermedad en este caso y que, de todas formas, se debería practicar un estudio con angio-TAC. Creo que, de momento, lo más cauto será continuar con esta línea de actuación.