Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD.
J.A. van Noord*, J-L. Aumann#, E. Janssens», J.J. Smeets*, J. Verhaert», B. Disse+, A. Mueller+ and P.J.G. Cornelissen+
Eur Respir J 2005; 26: 214-222.
This study compared the bronchodilator effects of tiotropium, formoterol and both combined in chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
A total of 71 COPD patients (mean forced expiratory volume in one second (FEV1) 37% predicted) participated in a randomised, double-blind, three-way, crossover study and received tiotropium 18 mg q.d., formoterol 12 mg b.i.d. or both combined q.d. for three 6-week periods. The end-points were 24-h spirometry (FEV1, forced vital capacity (FVC)) at the end of each treatment, rescue salbutamol and safety.
Compared with baseline (FEV1 prior to the first dose in the first period), tiotropium produced a significantly greater improvement in average daytime FEV1 (0–12 h) than formoterol (127 versus 86 mL), while average night-time FEV1 (12–24 h) was not different (tiotropium 43 mL, formoterol 38 mL). The most pronounced effects were provided by combination therapy (daytime 234 mL, night-time 86 mL); both differed significantly from single-agent therapies. Changes in FVC mirrored the FEV1 results. Compared with both single agents, daytime salbutamol use was significantly lower during combination therapy (tiotropium plus formoterol 1.81 puffs▪day-1, tiotropium 2.41 puffs▪day-1, formoterol 2.37 puffs▪day-1). All treatments were well tolerated.
In conclusion, in chronic obstructive pulmonary disease patients, tiotropium q.d. achieved a greater improvement in daytime and comparable improvement in night-time lung function compared with formoterol b.i.d. A combination of both drugs q.d. was most effective and provided an additive effect throughout the 24-h dosing interval.
COMENTARIO:
La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) establece entre sus recomendaciones terapéuticas que en el tratamiento de los pacientes con EPOC moderada y grave debe considerarse la combinación de varios broncodilatadores de acción prolongada y con diferentes mecanismos de acción. La recomendación está más basada en los teóricos efectos complementarios de anticolinérgicos y betadrenérgicos que en ensayos clínicos que hayan demostrado la superioridad de la combinación frente a la administración de estos fármacos de forma aislada. Algunos estudios sí han puesto de manifiesto la supremacía de tiotropio sobre salmeterol midiendo variables clínicas, pero hay pocos datos comparativos de formoterol con tiotropio. Un estudio preliminar de los mismos autores que el que se comenta, publicado en 2003 (Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Suppl. 7, A95) encontró que el añadir formoterol a pacientes tratados con tiotropio conllevaba una mejoría significativa en el VEMS, CVF y CI, que se mantenía durante 12 horas. Suprimiendo la dosis nocturna de formoterol, no se obtenía este beneficio funcional durante la noche pero esto no suponía un aumento en la necesidad de medicación de rescate. Por este motivo, se propuso como estrategia útil un tratamiento combinado con tiotropio y formoterol, ambos en una única dosis matinal. Este esquema es precisamente lo que se analiza en el presente trabajo, comparándose además los resultados con los obtenidos al administrar ambos fármacos de forma individual.
Los investigadores encuentran que administrados por separado, ambos fármacos alcanzan una broncodilatación máxima similar, aunque la producida por el tiotropio se mantiene mejor en el tiempo y por supuesto es más duradera.
En cuanto al tratamiento combinado, demostró tener efectos dilatadores aditivos, mejorando la broncodilatación máxima frente a cualquiera de los agentes individualmente y conservando esta mayor broncodilatación en todas y cada una de la 17 espirometrías realizadas a lo largo del periodo de 24 horas, lo que implica que el efecto broncodilatador del formoterol se mantuvo más allá de 12 horas.
Los autores justifican el utilizar una dosis única de formoterol en lugar de la posología convencional con dos argumentos, por un lado se simplifica la pauta terapéutica y por tanto se incrementa la adherencia, y por otro, en que la máxima eficacia debe obtenerse durante el día, cuando desarrollamos la actividad física a consecuencia de la cual puede aparecer disnea. Además, durante el día hay un predominio de actividad del sistema adrenérgico, mientras que durante la noche se incrementa la actividad del parasimpático, por lo que el tiotropio sería el tratamiento más idóneo durante esta fase nocturna.
Desde el punto de vista funcional, y gracias a contar con un buen diseño, los resultados del estudio son consistentes. Sin embargo, no debemos olvidar que la finalidad del tratamiento de la EPOC es aliviar los síntomas de la enfermedad, minimizar la limitación en la actividad física, evitar las exacerbaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Por desgracia, este trabajo no incluye ninguna variable clínica de eficacia. Únicamente, el uso de medicación de rescate como medida indirecta de los síntomas (que también obtuvo mejores resultados en el tratamiento combinado).
Otra cuestión que nos interesa y que no ha sido valorada adecuadamente es el saber qué influencia tienen los corticoides inhalados (CI) en los resultados encontrados. Sabemos que los CI aumentan la eficacia de los betagonistas de larga acción pero desconocemos los efectos sobre la acción del tiotropio. En el presente trabajo el 89% de los pacientes recibían este tratamiento, con diferentes dosis y principios activos. No se ha analizado si los resultados diferían en el 11% restante.
En resumen, en espera de disponer de un betagonista que mantenga sus efectos a lo largo de 24 horas y sea al menos tan eficaz como los de 12 horas que utilizamos actualmente, la combinación de tiotropio y formoterol administrados una vez al día ofrece los mejores resultados de broncodilatación. Quizás el futuro sea su comercialización en un único dispositivo que facilite aún más su administración.