Hipertensión pulmonar

TRATAMIENTO MÉDICO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
I. Otero González, M. Blanco Aparicio, H. Verea Hernando. Servicio de Neumología. Hospital Juan Canalejo, A Coruña.

INTRODUCCIÓN

La HP constituye un grupo heterogéneo de procesos, caracterizados todos ellos por un aumento de la presión media en la arteria pulmonar y un incremento de las resistencias vasculares pulmonares. El manejo de la HP va a venir determinado por tres aspectos:

1. Etiología del proceso
2. Clase funcional (NYHA)
3. Respuesta al test vasodilatador agudo, realizado durante el cateterismo diagnóstico1.

A lo largo de los últimos años, hemos podido comprobar cómo ha ido cambiando el manejo de la HP, provocado por la introducción de nuevos y más potentes fármacos y de más fácil administración, lo que ha conducido a simplificar el tratamiento, tanto para el médico como para el paciente.

Esta simplificación del tratamiento, sin embargo, no nos debe hacer olvidar que este es un tratamiento altamente especializado, que exige una vigilancia estrecha del paciente, ya que ante un deterioro clínico es necesaria una intervención rápida que puede incluir desde un cambio terapéutico a una droga de mayor potencia farmacológica hasta una combinación de diferentes fármacos, sin olvidar que cuando fracasa lo anterior queda la opción del trasplante. La propuesta de este trabajo es hacer una aproximación racional al tratamiento, basándonos en los conocimientos actuales. El tratamiento lo dividiremos en dos partes. Por un lado hablaremos del tratamiento convencional para todos los pacientes y posteriormente del tratamiento específico con fármacos vasodilatadores.

TRATAMIENTO CONVENCIONAL

ANTICOAGULACIÓN

La anticoagulación se ha asociado con una mejoría de la supervivencia (2,3). Por este motivo se recomienda la anticoagulación con dicumarínicos orales a todos los pacientes, siempre que no exista contraindicación. La recomendación se basa en estudios no randomizados. (Nivel de evidencia C).

OXIGENOTERAPIA DOMICILIARIA

El objetivo de la oxigenoterapia es reducir la vasoconstricción pulmonar inducida por la hipoxia, manteniendo la saturación de O2 en torno al 90-92%. Esta indicada en pacientes con saturaciones de O2 inferior a 90 respirando aire ambiente, en reposo, durante el ejercicio o durante el sueño (4). (Nivel de evidencia C).

DIGOXINA Y DIURÉTICOS

Los diuréticos están indicados en pacientes en situación de fallo cardíaco derecho. La digoxina al menos a corto plazo mejora la contractilidad del miocardio. Sus efectos a largo plazo no han sido estudiados (5). (Nivel de evidencia C).

TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La administración de fármacos vasodilatadores en la HP viene determinada por la respuesta al test vasodilatador agudo, realizado durante el cateterismo cardíaco derecho. Sólo se considerarán respondedores aquellos que durante la realización del test tengan un descenso de la PAP media ≥ 10 mmHg, con una PAPm ≤ 40 mmHg, con un índice cardíaco alto o normal(6).

1.-ANTAGONISTAS DEL CALCIO

Indicaciones: Pacientes con un test vasodilatador agudo positivo y además IC > 2,1 l/mn/m2 , PAD < 10 mmHg, SvO2 > 63%.

Contraindicaciones: Test vasodilatador agudo negativo. IC < 2,1 l/mn/m2, PAD > 10 mmHg, SvO2 < 63%

En los pacientes con un test vasodilatador agudo positivo (aproximadamente un 7% de los casos), la administración de dosis elevadas de Nifedipina o Diltiazem, reduce la presión en la arteria pulmonar, mejora la sintomatología y la supervivencia(2). El principal problema que plantean los calcioantagonistas es que producen hipotensión sistémica y tienen un efecto inotrópico negativo. En pacientes con avanzada disfunción ventricular izq nifedipina y diltiazem pueden empeorar el fallo cardíaco. En esta situación una buena alternativa es utilizar amlodipino(7).

Dosis recomendadas: -Nifedipina: 30-360 mg/día -Diltiazem: 60 – 720 mg/día -Amlodipino : 5-40 mg/día

El problema principal que se plantea es identificar la dosis óptima para cada caso, que se realizará siempre en función de la respuesta clínica y presencia de efectos colaterales. Solemos iniciar el tratamiento con una dosis baja del fármaco elegido (por ej 5 mg de Amlodipino), que incrementamos cada 24 – 48 horas según tolerancia clínica. En aquellos pacientes en los que no se obtenga mejoría clínica a pesar de tener una dosis máxima de tratamiento, se ensayarán otros fármacos vasodilatadores.

El nivel de evidencia de esta recomendación es B.

2.-PROSTACICLINAS

Las prostaciclinas son potentes vasodilatadores endógenos que inhiben la agregación plaquetaria y tienen además un efecto antiproliferativo que evita el remodelamiento vascular que caracteriza a la hipertensión pulmonar(8).

Los derivados sintéticos de las prostaglandinas que disponemos en el momento actual son: 1.-Epoprostenol 2.-Iloprost 3.-Treprostinil (UT-15) 4.-Beraprost

1.-Epoprostenol (Flolan®)

Indicaciones: Pacientes en clase funcional IV, que no han respondido a la terapéutica convencional, como puente al trasplante.

Contraindicaciones: Enfermedad veno-oclusiva y hemangiomatosis capilar pulmonar. El epoprostenol es un análogo sintético de la prostaciclina, con una corta vida media muy corta (3-5 mn), que se inactiva por el pH ácido del estómago, lo que obliga a su administración i.v en infusión continua.

Dosificación: El tratamiento se inicia con una dosis que oscila 2-4 ng/kg/mn y que se incrementa progresivamente de modo que en 2-4 semanas se alcanza una dosis de 10-15 ng/kg/mn. Esta dosis precisa de incrementos periódicos por la tolerancia que se desarrolla a la droga, siendo el rango de dosis entre 0,5­270 ng/kg/mn. La dosis óptima se sitúa entre 22-45 ng/kg/mn, dosis menores parece que no son efectivas y dosis superiores aumentan los efectos indeseables.

Inconvenientes:

Precisa una infusión continua por medio de bomba y catéter tunelizado con el riesgo de sepsis que ello conlleva.

El fallo de la bomba puede inducir un fenómeno de rebote con un incremento brusco de la PAP que puede ser mortal.

Elevado coste.

Efectos adversos: flushing, diarreas, dolor mandibular, cefalea, dolor abdominal, nauseas e hipotensión.

A pesar de los inconvenientes y riesgos de la infusión de prostaciclina, este fármaco ha demostrado que tanto a corto como a largo plazo mejora la sintomatología clínica, la tolerancia al esfuerzo, y la supervivencia, retrasando así la necesidad de trasplante(9,10).

Nivel de evidencia de la recomendación A.

2.-Iloprost

Es un análogo sintético de la PGI2 que se puede utilizar por vía intravenosa o por vía inhalatoria, presentando una vida media más larga y mayor estabilidad química. Su administración por vía intravenosa en pacientes con HP parece ser tan eficaz como la administración de epoprostenol en perfusión continua con menos efectos secundarios(11). Varios estudios han demostrado que tanto en pacientes con HP idiopática, como en las formas asociadas a colagenopatías, VIH o en las formas tromboembólicas, el iloprost inhalado mejora la tolerancia al ejercicio y la hemodinámica pulmonar tanto a corto como a largo plazo. No existen datos en relación con la supervivencia(12,13,14).

Indicaciones: pacientes en clase funcional III / IV.

Modo de administración: Debido a la corta vida media del producto es necesario realizar inhalaciones un mínimo de 6 veces al día, respetando el horario nocturno. Aunque inicialmente se recomendó la utilización de un nebulizador dosimétrico tipo Halolite®, recientemente se ha comprobado que la eficacia es independiente del tipo de nebulizador utilizado(15).

Dosis diaria oscila entre 50-250 ugr. Debido a un fenómeno de tolerancia puede ser necesario realizar incrementos de dosis con el tiempo.
Efectos secundarios: flushing, cefalea, dolor mandibular, náuseas, trombopenia.

El nivel de evidencia de esta recomendación es B para pacientes en clase funcional III, y C para pacientes en clase funcional IV(16).

3.-Treprostinil

El Treprostinil es un análogo del epoprostenol  con unas características de estabilidad que permiten su administración por vía subcutánea con bombas de infusión similares a las utilizadas por los diabéticos para la administración de insulina. La vida media del compuesto cuando se administra subcutáneamente es de 58 a 83 mn.

Un gran estudio multicéntrico en el que se incluyeron 470 pacientes con HP, la mayoría de ellos en clase funcional III, demuestra que los tratados con treprostinil mejoran de clase funcional, tienen mayor tolerancia al ejercicio y mejoran los parámetros hemodinámicos, siendo los efectos dosis­dependiente(17).

Indicación: pacientes en clase funcional III / IV.

Dosis: se suele iniciar el tratamiento con una dosis 3-5 ng/kg/mn que se va incrementando según la respuesta del paciente. La dosis media oscila entre 12 – 22 ng/kg/mn.

Efectos secundarios: Dolor local y enrojecimiento de la zona de punción, que en general se controla con antiinflamatorios no esteroideos tópicos o por vía oral.

El nivel de evidencia de esta recomendación es B para pacientes en clase funcional III y IV(16).

4.-Beraprost

Es un análogo sintético de la prostaciclina, estable para ser administrado por vía oral. Se absorbe rápidamente en ayunas y tiene una vida media de 35-40 minutos. Existe experiencia en su utilización en pacientes con HP en clase funcional no avanzadas(18,19, 20).

Dos grandes ensayos(19,20) han demostrado que en pacientes en clase funcional II y III el Beraprost mejora la tolerancia al esfuerzo, sin producir cambios significativos en las variables hemodinámicas. Estos efectos se observan a medio plazo (3 – 6 meses), y se pierden a los 12 meses, por lo que es posible que los beneficios se pierdan con el tiempo20.

Dosis: 80 ugr cuatro veces al día.

Indicaciones: pacientes en clase funcional II.

Nivel de evidencia I.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA

1.-Bosentan

La endotelina-1 es un potente vasoconstrictor y favorecedor de la hipertrofia vascular pulmonar asociada a la HP. El Bosentan es un antagonista no selectivo de los receptores de la endotelina que se puede administrar por vía oral(21).

Los resultados de dos ensayos realizados en pacientes con HP idiopática o asociada a colagenosis, en clase funcional III – IV muestran que Bosentan produce una mejoría de clase funcional y de la tolerancia al ejercicio(22,23). Aunque no existen todavía muchos datos sobre su impacto en la supervivencia, un trabajo muy reciente señala que a los tres años sobreviven el 86% de los tratados con Bosentan como fármaco de primera línea frente al 48% que sería la supervivencia esperada según la ecuación de supervivencia del Instituto de Salud Americano (NIH)(24).

El principal efecto adverso del Bosentan es la hepatotoxicidad que puede presentarse hasta en un 11% de los pacientes, tanto de forma precoz como tardía y que se relaciona directamente con la dosis administrada(23). Por este motivo debe realizarse una vigilancia estrecha de las transaminasas.

Dosis: 62,5 mg cada 12 horas el primer mes y posteriormente 125 mg cada 12 horas.

Indicaciones: pacientes en clase funcional III.

Contraindicaciones: Hepatopatía grave

Nivel de evidencia de la recomendación: A para pacientes en clase funcional III y B para pacientes en clase funcional IV.

2.-Sitaxsentan

Es un antagonista selectivo de la endotelina A. Sus efectos a medio plazo se han estudiado en pacientes con HP idiopática, asociada a colagenosis o cardiopatías congénitas en clase funcional II, III y IV. Al igual que Bosentan mejora la tolerancia al esfuerzo, produce una mejoría de clase funcional y disminuye de modo significativo las resistencias vasculares pulmonares. Su principal efecto secundario es la hepatotoxicidad que es dosis dependiente(25).

INHIBIDORES DE LAS FOSFODIESTERASAS

1.-Sildenafilo

El sildenafilo es un vasodilatador selectivo que aumenta y prolonga la vida del cGMP, un mediador primario de la vasodilatación, cuya formación y excreción urinaria está aumentada en pacientes con HP(26). La primera referencia bibliográfica sobre el uso de Sildenafilo en la HP fue publicada en el año 2000 por Prasad y cols26. Desde esta fecha varias series aisladas de casos han demostrado la eficacia de esta droga en el manejo de la HP idiopática y en la HP tromboembólica crónica(27,28). En series cortas de pacientes el Sildenafil a dosis variables entre 50 – 200 mg/día mejora de forma duradera y significativa la PAP, las RVP, la tolerancia al esfuerzo y la clase funcional. Próximamente se publicarán los resultados de un gran ensayo multicéntrico.

Sus principales efectos secundarios son: hipotensión, molestias digestivas y cefalea. De forma anecdótica se ha descrito daño retiniano irreversible.

Indicaciones: Pacientes con HP en clase funcional II-III.

Dosis: 50-200 mg al día dependiendo de la respuesta clínica.

Nivel de evidencia de esta recomendación: C.

TRATAMIENTOS COMBINADOS

Se reservan para pacientes en clase funcional IV en los que haya fracasado la terapéutica convencional.

La combinación con la que existe mayor experiencia es la de Iloprost inhalado asociado a Sildenafil, pero en general cual­quier combinación de fármacos de dos familias diferentes es posible(29,30).

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