Hipertensión pulmonar

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
A. Baloira Villar, Complexo Hospitalario de Pontevedra

La Hipertensión Pulmonar (HTP) se define como una presión media en la arteria pulmonar (PAPm) mayor de 25 mmHg en reposo o mayor de 30 mmHg tras ejercicio. También puede definirse como una presión sistólica en la arteria pulmonar (PAPs) mayor de 35 mmHg. No debe olvidarse que hasta un 6% de individuos sanos mayores de 50 años y un 5% de los que tienen un índice de masa corporal mayor de 30 presentan estas cifras (1).

La HTP fue clasificada inicialmente como primaria o secundaria en función de la ausencia o presencia de causas identificables de la enfermedad. En 1998 en la ciudad francesa de Evian se propuso una clasificación clínica englobando grupos en base a similitudes fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas. En el año 2003 se organizó una nueva reunión de expertos en Venecia con el fin de comprobar la utilidad de la clasificación de Evian, surgiendo algunos cambios. Esta última clasificación es la que vamos a seguir en este documento.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HTAP)
Incluye cinco categorías: idiopática, familiar, asociada a otras enfermedades, asociada con afectación venosa o capilar e HTP persistente del recién nacido. Como se ve, se incluyen dos grupos, uno sin causa identificable y otro en relación con enfermedades o situaciones perfectamente identificadas pero que producen lesiones en las arteriolas musculares pulmonares.

Sigue habiendo muchas lagunas en el conocimiento de la patogenia del remodelado vascular, pero todas estas enfermedades tienen una presentación clínica, características morfológicas y respuesta al tratamiento muy parecida.

HTAP idiopática (HTPAI).
Equivalente al antiguo término de HTP primaria. Es un calificativo que supone que existe otro tipo de HTP secundaria, algo que sucedía en la clasificación de Evian, pero que englobaba enfermedades muy dispares con pronóstico también muy distinto. Por ello, se ha consensuado el abandono del término primario. Se define como la aparición esporádica (no familiar) de una presión arterial pulmonar elevada en los términos señalados al inicio sin asociación con ninguna causa identificable.

Suele presentarse en la cuarta década de la vida, aunque, debido a lo sutil de sus síntomas inicialmente, con frecuencia el diagnóstico suele retrasarse.

HTAP familiar.
Una cifra que equivale a algo menos del 10% de las HTAP esporádicas tienen una predisposición familiar. El gen responsable ha sido localizado en el cromosoma 2, locus 2q33, dando lugar a una malfunción del receptor tipo II de la proteína morfogenética del hueso (BMPR2). La familia de proteínas morfogenéticas del hueso está relacionado con la familia del Factor Transformante de Crecimiento β (TGFβ). La vía del BMPR2 induce apoptosis en varios tipos celulares, por lo que se postula que mutaciones en este gen pueden favorecer la proli-feración de células endoteliales ante ciertos estímulos. En EEUU se han identificado algo más de 100 familias con esta enfermedad. Tiene una forma de transmisión autonómica dominante con baja penetrancia y anticipación genética (2,3).

HTAP asociada.
Existen varios grupos patológicos en los que puede aparecer HTP:

• E. del tejido conectivo.- Puede aparecer HTP en varias enfermedades del t. conectivo, con frecuencia asociadas a otras manifestaciones clínicas, lo que facilita el diagnóstico. A menudo existe también patología intersticial pulmonar y en ocasiones restricción de la caja torácica. Las enfermedades en las que más habitualmente aparece HTP son: Esclerodermia, tanto difusa como limitada, Lupus Eritematoso Sistémico, Enfermedad Mixta del T. Conectivo, Artritis Reumatoide y Dermato-Polimiosistis. La esclerodermia puede tener asociada HTP hasta en el 60% de los casos, sobre todo si existe síndrome de CREST. La a. reumatoide la presenta hasta en el 21% y en el lupus puede aparecer hastaen un 14%.
• Cardiopatías congénitas.- En este grupo la HTP aparece ligada a una anormalidad intracardíaca, estando la progresión de la enfermedad en relación con la naturaleza de la cardiopatía. Es probable que una minoría de pacientes con evolución más rápida tenga una predisposición genética, en la cual el hiperaflujo pulmonar actúa como coadyuvante. En muchos casos la cirugía precoz soluciona el problema. La comunicación interventricular, defecto septal aurículo-ventricular, ductus arterioso persistente y la trasposición de los grandes vasos son las malformaciones que más a menudo dan lugar a HTP.
• Hipertensión portal.- La prevalencia de HTP entre los pacientes que padecen hipertensión portal es muy baja. Dos estudios prospectivos que incluyeron cateterismo pulmonar encontraron unas cifras en torno al 2%, aunque cifras de presión pulmonar elevadas aparecen en torno al 1% (4,5). No está totalmente aclarada la patogenia de este tipo de HTP, no habiendo aparecido mutaciones en los genes relacionados con el TGFβ (BMPR2 y ALK-1).
  Existe aumento de citokinas proinflamatorias y un aumento de la actividad fagocítica por parte de los macrófagos alveolares que están adheridos al endotelio de los vasos pulmonares. Ello es debido al fallo en la función fagocítica de las células de Kupffer que permite la llegada de bacterias o endotoxinas a la circulación pulmonar.
  Se ha postulado que la endostatina, un inhibidor de la angiogénesis cuyo precursor, el colágeno XVIII es de síntesis hepática, al estar disminuído favorecería la proliferación endotelial.
• Infección VIH.- Aproximadamente, el VIH conlleva un riesgo de HTP unas 500 veces superior al de la población general, o lo que es lo mismo, una incidencia en torno al 0,5%. En los pacientes tratados con terapia de alta eficacia, esta cifra puede llegar a ser del 2% (6). Dado que entre los no consumidores de cocaína apenas se detecta HTP, su uso se considera un importante factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad.
  No se han encontrado mutaciones típicas de las formas familiares de HTP.
• Fármacos o tóxicos.- Existen sustancias cuya relación causal con HTP ha sido probada: aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina y aceite tóxico. En otras, la relación se considera altamente probable: anfetaminas, L-triptófano. Como posibles, la nueva clasificación incluye meta-anfetaminas, cocaína y algunos quimioterápicos. Por último, se consideran improbables los antidepresivos, anticonceptivos, estrógenos y el tabaquismo.
• Miscelánea.- Algunas situaciones concretas podrían tener mayor incidencia de HTP: hipertiroidismo, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatias, síndromes mieloproliferativos, esplenectomía, e. de Gaucher y glucogenosis.

HTP asociada con afectación venosa o capilar.
En este grupo se incluyen dos entidades: enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP).

• EVOP.- Es una enfermedad rara, pero posiblemente infradiagnosticada debido a la necesidad de biopsia confirmatoria. Cálculos estimativos dan una cifra de algo menos del 10% de todos los casos de HTAP. El dato más característico es la lesión histológica que asienta inicialmente en las vénulas post-capilares. Aunque es posible que haya un cierto componente genético, probablemente una agresión externa sea la causante de la respuesta vascular.
  Se han descrito posibles asociaciones con virus, así como la presencia de inmunocomplejos circulantes o incluso agentes quimioterápicos, pero el grado de evidencia en todos los casos es bajo.
• HCP.- Todavía más rara que la anterior, esta enfermedad se caracteriza por la proliferación de estructuras similares a capilares que infiltran las paredes de pequeñas vénulas y arterias e incluso las paredes alveolares. Se han descrito menos de 50 casos. Aunque es de aparición esporádica, se ha descrito en tres hermanos univitelinos. Se han detectado en algún caso mutaciones en el gen BMPR2 y ALK1.
• Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.- Aunque inicialmente se consideró un término para describir recién nacidos sin alteraciones radiológicas pulmonares pero que mantenían hipoxemia severa debido a marcada elevación de las resistencias vasculares pulmonares, hoy en día se define como un síndrome asociado con diferentes situaciones como la aspiración de meconio, sepsis, neumonía, hernia diafragmática, alteraciones cardiovasculares y algunas otras. La falta de respuesta a oxigenoterapia puede ayudar a distinguir este síndrome de otras enfermedades pulmonares.

HTP ASOCIADA A CARDIOPATÍA IZQUIERDA
Existen dos grupos: enfermedad auricular o ventricular izquierda o bien alteración valvular, siendo la insuficiencia mitral la más habitual. La corrección quirúrgica puede mejorar notablemente la HTP.

HTP ASOCIADA CON ENFERMEDADES PULMONARES Y/O HIPOXEMIA
Aquí se incluyen todas las patologías del aparato respiratorio que pueden cursar con hipoxemia: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedades intersticiales, síndromes de hipoventilación alveolar, alteraciones respiratorias del sueño, y la exposición crónica a gran altitud. En general, sobre todo en EPOC, el incremento en las cifras de presión arterial pulmonar es lento y raramente se alcanzan cifras muy elevadas. Alteraciones en la síntesis del NO producidas por el humo del tabaco pueden estar en la génesis de la disfunción endotelial que presentan algunos de estos pacientes.

HTP DEBIDA A ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA
En la clasificación se diferencia el lugar de asiento del trombo (proximal o distal) por sus implicaciones terapéuticas. Posiblemente el calificativo “crónico” no es el más adecuado y debería sustituirse por recurrente. La experiencia parece indicar que la no resolución de un único episodio puede llegar a originar HTP. Para el diagnóstico es fundamental un alto índice de sospecha y una cuidadosa historia clínica, incluyendo los posibles factores de riesgo para enfermedad tromboembólica.
Hasta un 25% de pacientes son portadores de algún tipo de trombofilia.
El desarrollo de HTP suele aparecer en los dos primeros años tras el evento agudo, afectando aproximadamente a un 3% de los casos.

MISCELÁNEA
Aquí se incluyen algunas enfermedades en general raras que ocasionalmente se asocian a HTP: sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans, linfangiomiomatosis o compresión vascular por tumores o adenopatías.

¿DEBERÍA HACERSE UNA CLASIFICACIÓN GENÉTICA?
Como ya se ha comentado anteriormente, en torno a un 50% de los pacientes con hipertensión pulmonar familiar presentan mutaciones en el gen localizado en el cromosoma 2q33 que codifica el receptor tipo II de la proteína morfogenética del hueso (BMPR2). En individuos con hipertensión pulmonar esporádica se ha detectado hasta en un 26% de casos en alguna serie(7), existiendo alguna evidencia de otro locus para este receptor (2q31) sobre todo en individuos con una respuesta vascular pulmonar anómala durante el ejercicio. Aunque existen casos aislados publicados de mutaciones en el gen BMPR2 en HTP en relación con supresores del apetito y enfermedad veno-oclusiva pulmonar pero no se ha encontrado por ejemplo en el caso de esclerodermia o HTP en relación con el VIH. El hecho de ser portador de estas mutaciones parece implicar un riesgo de sólo un 20 % para desarrollar HTP. Como ya se ha comentado anteriormente, en una rara enfermedad de transmisión autonómica dominante, la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria, que puede asociarse a HTP, se han comunicado varios casos en 6 familias en los que está presente algún tipo de mutación en el gen ALK-1, un receptor de la familia del TGF-β.

En resumen, aunque existe una importante relación de casos concretos de HTP con mutaciones genéticas, todavía no se puede avalar desde nuestro punto de vista una clasificación genética.

BIBLIOGRAFÍA

1. Mc Quillan BM et al : Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery sistolic pressure among echocardiographically normal subjects. Circulation 2001; 104: 2797-802
2. Newman JH et al: Mutation in the gene for bone morphogenetic protein receptor II as a cause of primary pulmonary hypertension in a large kindred. N Engl J Med 2001; 345: 319-24
3. Deng Z et al: Fine mapping of PPH, 1 a gene for familial primary pulmonary hypertension, to a 3-cM region on cromosome 2q33. Am J Respior Crit Care Med 2000; 161: 1055-9
4. Naeije R et al: Pulmonary hemodynamics in liver cirrosis. Semin Respir Med 1985; 7:164-70
5. Hadengue A et al: Pulmonary hipertensión complicating portal hipertensión: prevalence and relation to splanchnic hemodynamics. Gastroenterology 1991; 100: 520-8
6. Pugliese A et al: Impact of highly active antiretroviral therapy in HIV-positive patients with cardiac involvement. J Infect 2000; 40: 282-4
7. Thomson JR et al: Sporadic primary pulmonary hipertensión is associated with germline mutations of the gene encoding BMPRII, a receptor member of the TGF-β family. J Med Gent 2000; 37: 741-5