Jia Y, Fang X, Zhu X, Bai C, Zhu L, Jin M, Wang X, Hu M, Tang R, Chen Z.
Am J Respir Cell Mol Biol. 2016 Nov;55(5):675-683.
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Abstract
Type 2 innate lymphoid cells (ILC2s) have been shown to produce large amounts of type 2 cytokines in a non-antigen-specific manner. These cytokines act upstream and downstream of ILC2 and are increasingly common in asthma drug development, thus warranting a closer investigation of the mechanism-related clinical manifestations of ILC2 in the selection of patients with asthma. We hypothesized that IL-13+ILC2s in the circulation might correlate with asthma control status as a result of persistent T-helper cell type 2 (Th2) inflammation in the lung. Furthermore, we aimed to explore ILC2s’ responsiveness to glucocorticoid. The percentages of ILC2s and IL-13+ILC2s in different asthma subgroups were checked, and correlation analyses between ILC2s and asthma-related clinical parameters were performed. Dexamethasone treatments in ILC2s and Th2 cells were performed to clarify their response properties. ILC2s were identified as a Lin-CD45hiIL-7Rα+CRTH2+ cell population distinct from human peripheral blood mononuclear cells. Frequencies of ILC2s were increased dramatically in those with asthma (0.04 ± 0.02%) compared with healthy donors (0.025 ± 0.011%). The percentages of IL-13+ILC2s were significantly higher in patients in the uncontrolled group (49.7 ± 16.9%) and partly controlled groups (30.8 ± 13.1%) than in those in the well-controlled group (16.7 ± 5.9%) and healthy control subjects (18.7 ± 8.7%). Effective treatment of uncontrolled IL-13+ILC2-positive patients with asthma resulted in dynamic modulation of IL-13+ILC2 levels back to baseline. ILC2s were more resistant to glucocorticoid than Th2 cells in vitro. ILC2s are strong responders to IL-25/IL-33 stimulation. IL-13+ILC2s show a positive correlation with patient asthma control status and are more resistant to glucocorticoid than Th2 cells in humans.
COMENTARIOS (Revisor Dr. Luis Pérez de Llano)
En los últimos años, las células innatas linfoides de tipo 2 (ILC2) han cobrado cada vez más importancia en la patogenia del asma. Las células linfoides innatas son un grupo de células del sistema inmune innato que no responden de forma antigenoespecífica (carecen de receptores presentes en otros linajes: B y T). Son células no T, no B, no efectoras. Se clasifican en base a las citocinas que pueden producir: ILC 1 (IFN gamma y TNF), que incluyen a las células CLI1 y NK, ILC2 (IL4, 5, 9, 13) e ILC3 (IL 17 y 22). Estímulos como alérgenos o infecciones parasitarias llevarían a la liberación desde el epitelio de factores inductores de los ILC2 (IL 25, IL33, TSLP: linfopoyetinaestromaltímica, de importante papel en la maduración de las células T a través de la activación de las células presentadoras de antígeno). Estas citocinas inducen la proliferación de las ILC2 y su producción de citocinas Th2. Más recientemente, se ha podido comprobar que prostaglandinas y leucotrienos pueden inducir expansión de estas células. Esta expansión se puede llevar a cabo por el reclutamiento de ILC2 o bien por la proliferación in situ de células residentes. Los resultados hasta la fecha indican que IL25, IL33 y TSLP son capaces de activar las ILC2, pero la contribución relativa de cada una de estas citosinas depende del tejido, del contexto experimental y del estado de la enfermedad.
Estudios en ratones han puesto de relieve que las ILC2 producen principalmente IL5 e IL13. Producen IL4 en mucha menor cantidad y, por lo tanto, no son capaces de dar lugar a una respuesta inflamatoria IgE-mediada.
Los resultados hasta le fecha indican que las ILC2 contribuyen a la eosinofilia en modelos animales de asma alérgica, tanto en ausencia como en presencia del sistema inmune adaptativo. Otros estudios murinos han mostrado que las ILC2 podrían facilitar la diferenciación de las células Th2 induciendo una migración eficiente de células dendríticas. Sin embargo, no parece que sean necesarias para la activación de las células Th2 de memoria.
En humanos, se ha descrito la presencia de ILC2 en sangre y esputo de asmáticos y su capacidad para responder a IL25, IL33 y TSLP produciendo IL5 e IL13. Christenson y cols (JACI 2014) demostraron un aumento de ILC2 productoras de IL13 en asmáticos comparado con controles. Smith y cols (JACI 2016) encontraron mayores concentraciones de ILC2 en esputo de asmáticos resistentes a los corticoides en comparación con controles sanos, pero también con asmáticos leves. Más aún, las ILC2 eran la principal fuente productora de IL5 e IL13 a pesar de que los LTh2 eran más abundantes. Por el contrario, otro estudio halló niveles similares en sangre de controles sanos, asmáticos leves y asmáticos graves, aunque no se puede descartar que su activación fuera diferente (Barnig et al. SciTranslMed 2013). Por último, Liu y cols mostraron que el porcentaje de ILC2 en sangre era predictor de eosinofilia en esputo con un AUC de 0.84, mejor que lo obtenido con Eos en sangre y FENO. vanRijt et al (SeminImmunopathol 2016) resumen todo lo dicho hasta la actualidad. La expansión de ILC2 responde a IL25, IL33 o TSLP producidos por el epitelio en respuesta a infección viral, helmíntica o exposición alergénica. Además, los ILC2 también pueden ser activadas por mediadores “innatos” como PGD2, LTD4, IL25, IL33 o IL9, de una forma autocrina. También las células TH2 pueden activar las ILC2 vía IL2. La producción de IL5 e IL 13 por los ILC2 contribuye a la eosinofilia, producción de moco e HRB. Además, puede promover la migración de células dendríticas del pulmón al ganglio linfático.
En este interesante estudio, los autores han encontrado que los porcentajes en sangre de ILC2 IL13+ eran significativamente superiores en asmáticos mal controlados (n= 13) que en pacientes bien controlados (n=26) y que en controles (no hubo diferencias entre estos dos grupos). En lo referente a ILC2 IL5+, no se hallaron diferencias significativas. Un tratamiento efectivo en los asmáticos mal controlados normalizó el porcentaje de ILC2 IL13+.
Además, después de haber cultivado las ILC2 y haberlas estimulado con IL25 e IL33, ratificaron que son capaces de producir gran cantidad de citocinas Th2 (IL5, IL4, IL13). Al mismo tiempo, demostraron que las ILC2 IL13+ eran más resistentes a la acción de dexametasona que los linfocitos Th2 CD4+.