Revisión Verano 2005

Dr. Luis A. Pérez de Llano, Hospital Xeral-Calde, Lugo

por admin | Sep 3, 2010 | Revisión Verano 2005

Glutathione S-Transferase P1 and Lung Function in Patients With a1-Antitrypsin Deficiency and COPD*

Correspondence to: Marc Miravitlles, MD, Department of Pneumology, Clinical Institute of Pneumology and Thoracic Surgery, Hospital Clínic, C/ Villarroel 170 (UVIR, esc 2, planta 3), Barcelona 08036, Spain; e-mail: [email protected]

Background: The glutathione S-transferase P1 (GSTP1) gene is involved in detoxification of electrophilic substances of tobacco smoke. A polymorphism at nucleotide 315 of this gene alters its enzymatic activity.
Objective: We analyzed the association between the variability in the GSTP1 gene and impairment in lung function in smokers with and without a1-antitrypsin (AAT) deficiency and COPD.
Population and method: The study population consisted of 99 patients with smoking-related COPD and 69 patients with AAT deficiency; 198 healthy volunteers provided the frequency of the different polymorphisms in the general population. GSTP1 genotyping was performed by a real-time polymerase chain reaction amplification assay.
Results: The frequency (0.28) of the 105Val polymorphism was identical in COPD patients and the general population. However, the frequency was significantly increased (0.44) in patients with AAT deficiency (odds ratio [OR], 2.09; 95% confidence interval [CI], 1.17 to 3.72 compared to control subjects; and OR, 2.41; 95% CI, 1.27 to 4.59 compared to COPD). FEV1 percentage of predicted was significantly impaired in AAT-deficient carriers of 105Val. This effect was not observed in COPD patients.
Conclusions: These findings suggest that the frequency of the GSTP1 105Val polymorphism is increased in patients with AAT deficiency. Globally, GSTP1 genotypes, age, and tobacco smoking explained 41% of total FEV1 percentage of predicted variability in patients with AAT deficiency. The modulatory role of GSTP1 in lung disease has only been observed in smokers lacking AAT.
Key Words: a1-antitrypsin deficiency • COPD • genetics • glutathione S-transferase.

COMENTARIO:

Una de las más fascinantes preguntas que plantea la EPOC es ¿por qué unos sí y otros no? Aproximadamente el 15% de los fumadores desarrollarán EPOC y no todos los pacientes con déficit de AAT se complicarán con una obstrucción bronquial. No hay grupo investigador que no haya soñado con desvelar este enigma y tampoco es de extrañar que nuestros compañeros de los hospitales Clínico y Vall d´Hebron de Barcelona –siempre interesados por la patogenia y consecuencias de esta enfermedad- hayan intentado acerarse a su solución.

El único factor genético que se haya demostrado causa de EPOC (el déficit de AAT) tiene una incidencia tan baja en la población general que no basta para explicar la predisposición a la enfermedad. Además, se sabe que la expresión clínica de este defecto es muy variable (desde irrelevante hasta muy grave). Por ello se han buscado otros factores, y uno de los que se ha estudiado es el sistema glutation S-transferasa. Se trata de una familia de enzimas que emplea el glutation reducido para, mediante una reacción química de reducción, eliminar diferentes compuestos tóxicos y productos del stress oxidativo. La subfamilia P1 (GSTP1) parte de un único gen (el gen GSTP1) que es polimórfico en el nucleótido 315 (sustitución de adenina por guanina) y se traduce en una sustitución en el codon 105: isoleucina (Ile)por valina (Val). La influencia de estos polimorfismos en la función detoxificadora es controvertida y no se conoce exactamente cuál es más activo. En este estudio, los autores tratan de conocer la frecuencia de polimorfismos del GSTP1 en tres poblaciones: voluntarios sanos (198), pacientes con EPOC por humo de tabaco (99) y pacientes con déficit de AAT (69). Encontraron que la frecuencia del polimorfismo GSTP1 105Val era significativamente mayor en pacientes con AAT y que los que presentaban esta variedad enzimática tenían un valor de FEV1 significativamente peor que los que no la presentaban. Estos hallazgos no se reproducían en la población de EPOC por humo de tabaco.

• Los propios autores avisan de que no se trata exactamente de un estudio de casos-controles y que podría haber algún sesgo (pacientes con EPOC subclínica incluidos en la población general «sana»).
• La frecuencia de homocigotos 105 Val en el grupo de déficit de AAT (dos veces mayor que en los otros dos grupos) podría explicar parte de la variabilidad de la expresión clínica de la deficiencia, que no se explica completamente por la existencia o no de hábito de fumar. El hecho de que su presencia se asociase con una peor función pulmonar podría indicar un efecto “protector” de la variante 105 Ile.

En definitiva, todavía estamos empezando a conocer qué personas tienen más riesgo de padecer EPOC. Estudios como el presente resultan loables en su intento de arrojar luz sobre tan importante cuestión.

Dr. Fernando Molina Nieto, Complejo Hosp. Xeral-Calde, Lugo

por admin | Sep 3, 2010 | Revisión Verano 2005

Exhaled NO may predict the decline in lung function in bronchiolitis obliterans syndrome

O. Brugière, G. Thabut, H. Mal, A. Marceau, G. Dauriat, R. Marrash-Chahla, Y. Castier, G. Lesèche, M. Colombat and M. Fournier

Eur Respir J 2005; 25:813-819.

Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) remains the leading cause of morbidity/mortality following lung transplantation. In recipients with BOS, markers predicting the decline in lung function are needed. The aim of this longitudinal study was to determine whether exhaled nitric oxide fraction (F_eNO) measurements provide useful information for discriminating patients with unstable BOS from those with stable BOS.

During a 14-month period, 145 F_eNO measurements were performed in 50 lung transplant recipients. Among them, 16 recipients with BOS (32 F_eNO measurements) were analysed. For each F_eNO measurement, the patients were classified into three groups according to the decline in forced expiratory volume in one second (FEV₁) within the following 6 months: 1) stable BOS free; 2) stable BOS (decline in FEV₁ of <5%); and 3) unstable BOS (decline in FEV₁ of ³15%).

The mean F_eNO in patients with unstable BOS was significantly increased compared with that in stable BOS-free patients (18.4±5.7 versus 9.7±3.7 ppb) and that in patients with stable BOS (18.4±5.7 versus 9.7±3.3 ppb).

The present findings suggest that, in patients with bronchiolitis obliterans syndrome, a raised exhaled nitric oxide fraction may predict the development of worrisome functional impairment during long-term follow-up.

COMENTARIO:

El tratamiento inmunosupresor de pacientes sometidos a un trasplante de órgano sólido ha experimentado un considerable avance en los últimos años, lo que sin duda ha repercutido en la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo, y a pesar de estas mejoras, en el caso del trasplante pulmonar la supervivencia a largo plazo continúa limitada por la aparición de bronquiolitis obliterante o rechazo crónico en el 50% de los pacientes antes de los 3 años. La bronquiolitis obliterante ocasiona una obstrucción al flujo aéreo progresiva e irreversible en el pulmón trasplantado (Síndrome de Bronquiolitis Obliterante o BOS), a un ritmo no predecible, y que puede seguir un patrón de pérdida rápida, lenta o intermitente con periodos de estabilización de la función pulmonar.

La precoz detección y el tratamiento del BOS con nuevas pautas inmunosupresoras son los factores más importantes que permitirán estabilizar la función pulmonar. Para ello es fundamental tener parámetros que nos indiquen cuándo se ha conseguido esa estabilización, y así disminuir al mínimo los riesgos de infección que conllevaría una inmunosupresión excesiva.

Los autores del presente trabajo plantean que, al igual que en las enfermedades pulmonares fibrosantes, la actividad inflamatoria en la vía aérea de pacientes con BO activa daría lugar a un incremento en la expresión de la óxido nítrico (ON) sintetasa y por tanto una elevación en la fracción exhalada de ON (FeNO), que una vez que la fase inflamatoria fuese reemplazada por fibrosis (BOS estable) sería regulada a la baja, disminuyendo por tanto los valores de FeNO.

Se definieron 3 grupos, pacientes sin BOS, pacientes con BOS estable al menos durante 6 meses y un tercer grupo constituido por aquellos pacientes con BOS inicial o en progresión. Además se compararon los resultados con un grupo control.

Se encontró que los pacientes sin BOS presentaban valores de FeNO similares a aquellos con BOS estable y al grupo control, mientras que los pacientes con BOS inestable presentaban niveles significativamente superiores. Utilizando un punto de corte de 15 ppb, se obtiene una especificidad del 91% y un VPN del 93% para diferenciar BOS inestable de los demás. Se analizaron otros factores que potencialmente podrían constituir un sesgo, como el que en trasplantes unipulmonares pudiese elevarse la FeNO a consecuencia de actividad inflamatoria en el pulmón nativo, sin embargo no se encontraron diferencias entre trasplantes uni o bipulmonares. Tampoco se encontró correlación entre la dosis de inmunosupresión y los niveles de FeNO, otro factor que podría haber sido fuente de confusión.

Tampoco tiene influencia sobre los niveles de FeNO, la fase de BOS, inicial o avanzada, en la que se encuentre el paciente. Únicamente es relevante si está en una fase de pérdida de función pulmonar o no.

Los resultados de este trabajo justifican que la medición de FeNO pueda llegar a convertirse en una herramienta útil en la práctica clínica, como guía del tratamiento inmunosupresor en pacientes con BOS, y siempre que se descarten otras situaciones comunes en la evolución del trasplante de pulmón, en las que también se elevaría el FeNO, como son las infecciones y el rechazo agudo.